治療風濕性疾病藥物的免疫原性及抗藥抗體的產生

宋國婧 劉 媛 王永福 (內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院風濕免疫科， 包頭 014010)

風濕性疾病(rheumatic disease)是一組以侵犯關節、軟骨、肌肉、血管及結締組織為主的疾病，其中多數為自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)[1]。目前治療風濕性疾病的用藥包括激素、非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、改變病情的抗風濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)及生物制劑等。

隨著對治療風濕病用藥的深入研究，本實驗在一些治療失敗的患者中發現了抗藥抗體(anti-drug antibodies，ADAs)的產生[2-4]。ADAs的產生多與藥物的免疫原性有關[5]，免疫原性又稱抗原性，是指能引起免疫應答的性能，即指能刺激特定的免疫細胞，使免疫細胞活化、增殖、分化，最終產生免疫效應物質抗體和致敏淋巴細胞的特性[6-9]。目前研究證實，產生ADAs的藥物多為生物制劑，而其他幾種藥物很少或幾乎不會產生ADAs，ADAs產生的原因多種多樣，包括分子量大、人源性程度低、半衰期的長短、藥物自身清除率低等，而減少ADAs的產生對提高藥效和安全性有著重要的作用[10]。

1 生物制劑的作用機制和抗藥抗體的產生

在風濕性疾病發病機制的各個調控環節中，TNF-α發揮重要作用[11]，參與炎癥通路并誘導各種炎癥細胞因子的產生，被認為是一種促炎物質[6]。可導致患者的炎癥反應、滑膜細胞異常增殖和凋亡、血管翳生成及軟骨與骨的破壞。而TNF-α拮抗劑可以起到抗炎的作用，成為治療風濕性疾病的有效靶點[12,13]。目前生物制劑包括英夫利昔單抗(類克)、阿達木單抗(修美樂)、戈利木單抗(欣普尼)、托珠單抗(雅美羅)、強克、安百諾、依那西普(恩利)、益賽普等[14,15]。其中，益賽普、強克、恩利、安百諾是人源化的受體-抗體融合蛋白，而類克、修美樂、欣普尼是單克隆抗體[16,17]。

在接受生物制劑治療的患者中，多達三分之一的患者產生了ADAs，這種免疫原性是這種藥物治療后療效下降的主要原因之一[18]。同時，藥物免疫原性還會導致嚴重的不良反應，包括輸液反應、過敏反應、血栓發生、自身免疫反應(如藥物引起的狼瘡或血管炎)[19]。因此，探討藥物免疫原性的產生和如何降低藥物免疫原性成為了現在的研究熱點。有研究報道，TNF-α單克隆抗體導致體內ADAs的產生可能與患者本身有關[2]，Romero-Cara等[20]研究表明，IgG的Fc 3A受體(Fc fragment of IgG receptor Ⅲa，FCGR3A)多態性(FF、FV和VV)是影響ADAs產生的獨立預測因素，在存在ADAs的患者中，血清藥物濃度降低，這與治療效果降低可能存在關聯。Mohan等[21]研究發現，HLA的3個等位基因、HLA-DRB1與ADAs形成的風險有關，而HLA-DBQ1與ADAs形成保護作用有關，HLA-DRB1 03是ADAs產生的獨立預測因子。

TNF-α單克隆抗體包括鼠源性、嵌合型、人源化和全人源，一般認為與人同源性越高的單抗藥物分子產生ADAs的風險越低，反之則越高[22]。Xu等[23]研究發現，TNF-α單克隆抗體藥物在人體內ADAs的產生與單抗自身來源和結構有關，與藥物劑量無密切關系。不同種類的單克隆抗體其免疫原性的程度不同，研究發現，英夫利昔單抗和阿達木單抗的藥物免疫原性最高[24]，而人源性的單克隆抗體免疫原性較低。但人源性的單克隆抗體也會產生ADAs，Chiu等[25]發現，阿達木單抗是一種完全人類的單克隆抗體，抗阿達木單抗ADAs的發生率從6%到49%不等。

ADAs產生后將嚴重影響治療效果，Arstikyte等[26]研究發現，對62例RA和81例SpA患者應用TNF-α阻滯劑治療28個月，觀察其臨床特點(疾病活動及不良事件)和患者血清抗ADAs濃度，發現治療無效的患者血清抗ADA濃度較高。Gorovits等[27]在對英夫利昔單抗和阿達木單抗的研究中發現，ADAs的產生已被證明與藥物清除率的變化和藥物血清水平降低有關。Mok等[28]研究也證實了，具有ADAs的患者其血清藥物濃度較低，并導致療效降低。

2 如何減輕生物制劑的免疫原性

甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是治療風濕性疾病最常用的DMARDS藥物之一。大多數患者使用MTX作為一線治療[29]。生物制劑可與MTX聯合使用，因為它們具有協同治療作用。Maini等[30]發現同時使用MTX可以顯著降低英夫利昔單抗的清除率，并能顯著降低免疫原性率。

這樣的結果在阿達木單抗和戈利木單抗中也被證實[31-33]。這樣的研究也越來越多，Jani等[34]研究發現，為了改善ADAs產生后的療效降低和不良反應，同時使用MTX會減少ADAs約41%的產生，這或許與改善藥代動力學有關。Schaeverbeke等[35]研究也證實了，聯合MTX可以降低ADAs的產生，且尚沒有證據表明其他DMARDS藥物，如來氟米特和柳氮磺吡啶可能具有這種保護作用。Balsa等[36]研究發現，對570例患者進行評估，治療失敗組的ADAs明顯升高，而合并MTX治療的患者ADAs產生的比例明顯低于單用生物制劑的患者。而Zhou等[37]發現MTX對生物制劑藥物免疫原性的影響是因為MTX是一種免疫調節劑，它會影響機體的免疫狀態，從而影響生物制劑因免疫原性導致的ADAs的形成，往往導致藥物的加速清除，特別是當藥物本身具有較低的系統清除能力時[38,39]。

3 結論

目前，生物制劑和DMARDs是治療風濕性疾病的最有效用藥，但是由于生物制劑ADAs的產生，導致其治療效果降低，這是目前存在的最大問題[28]。抗藥抗體的產生原因包括多種因素，如藥物的免疫原性、藥物的人源性程度、藥物清除率不同、患者的個體差異、是否伴隨其他藥物治療等[2]。而如何減輕生物制劑的免疫原性成為了研究熱點，大量研究發現，使用人源性程度高的藥物、提高藥物的清除率、改變給藥的途徑或與DMARDs聯合使用等方法在減少ADAs產生中都有不同程度的作用[33,40]。