“聯(lián)萘胺手性拆分”在藥物合成實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的應(yīng)用

李 路，張志欣，王 濤

(商丘師范學(xué)院,河南 商丘 476000)

上世紀(jì)五十年代的“反應(yīng)停”事件，讓人們對(duì)藥物分子的手性有了重新的認(rèn)識(shí)。各國(guó)藥品管理機(jī)構(gòu)紛紛加強(qiáng)了對(duì)手性藥物的監(jiān)管力度。具有手性的藥物,均應(yīng)評(píng)價(jià)其對(duì)映體的藥效、毒性及藥代差異。通常，單一光學(xué)活性的手性藥物與其外消旋體相比，治療靶點(diǎn)明確,療效和安全性更高,不良反應(yīng)更低。如何高效、專一的獲得手性藥物逐漸成為了藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中受到廣泛關(guān)注的研究熱點(diǎn)。對(duì)于高等教育而言，在藥學(xué)相關(guān)專業(yè)中開設(shè)與手性化合物制備相關(guān)的實(shí)驗(yàn)課程，能夠有效的增強(qiáng)學(xué)生對(duì)手性藥物的認(rèn)識(shí)與理解，對(duì)于藥學(xué)相關(guān)專業(yè)學(xué)生專業(yè)知識(shí)與技能的培養(yǎng)有重要意義。

獲得手性化合物的方法主要有以下三種：生物合成法、化學(xué)合成法和外消旋體拆分法[1-2]。其中,外消旋體拆分法相比于前兩種方法更為經(jīng)濟(jì)，簡(jiǎn)便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。非對(duì)映異構(gòu)體鹽結(jié)晶拆分法是外消旋體拆分法中應(yīng)用最為廣泛的一種拆分法。該方法將外消旋有機(jī)酸 (或堿) 與手性有機(jī)堿 (或酸)按一定比例形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽,根據(jù)二者在特定溶液中溶解度的差異,其中一種非對(duì)映異構(gòu)體鹽通過(guò)形成結(jié)晶或沉淀而實(shí)現(xiàn)拆分。

圖 1,1′-聯(lián)萘-2,2′-二胺的結(jié)構(gòu)式

1,1′-聯(lián)萘-2,2′-二胺是一種典型的軸手性分子(圖一)，其對(duì)映體在多種手性藥物分子的合成中已有廣泛的用途。1985年，Murdoch等人以L-樟腦磺酸為拆分劑完成了對(duì)1,1′-聯(lián)萘-2,2′-二胺外消旋體的拆分[3-4]，該方法操作簡(jiǎn)便，條件溫和，適宜作為非對(duì)映異構(gòu)體鹽結(jié)晶拆分法的教學(xué)案例。本論文結(jié)合我校目前藥物制備方向本科生的綜合實(shí)踐課程，設(shè)計(jì)并完成了以L-酒石酸作為拆分劑對(duì)1,1′-聯(lián)萘-2,2′-二胺外消旋體的拆分。

圖2 1,1′-聯(lián)萘-2,2′-二胺的拆分原理及流程

本實(shí)驗(yàn)利用L-酒石酸與外消旋的聯(lián)萘二胺的成鹽反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)外消旋的聯(lián)萘二胺的手性拆分(圖2)。生成非對(duì)映體的兩種鹽(S)-A·B和(R)-A·B。利用它們?nèi)芙舛鹊牟煌^(guò)濾即可實(shí)現(xiàn)兩者的分離。接下來(lái)對(duì)固體(S)-A·B進(jìn)行真空干燥、中和、過(guò)濾、干燥等操作就可以得到(S)-A。類似的，通過(guò)對(duì)濾液中的 (R)-A·B進(jìn)行濃縮、真空干燥、中和、過(guò)濾、干燥等操作就可以得到(R)-A。具體實(shí)驗(yàn)步驟如下：

(1)將rac-A(2.84g，10 mmol)加入配有磁子的100 mL圓底燒瓶，加入50 mL丙酮，攪拌至溶解。

(2)將L-酒石酸B(2.44g，10.5 mmol)加入小錐型瓶，向其中加入10 mL水，至全溶。

(3)緩慢攪拌下；用一次性滴管將L-酒石酸的水溶液緩慢滴加至rac-A的丙酮溶液，滴加結(jié)束以后，停止攪拌，靜置1小時(shí)。

(4)用砂芯漏斗抽濾，得到上層固體Ⅰ，用20 mL丙酮洗滌，將固體轉(zhuǎn)移至小燒杯真空干燥。

(5)濾液轉(zhuǎn)入250 mL梨形瓶，旋蒸回收溶劑，瓶中剩余固體Ⅱ。

(6)固體Ⅰ和固體Ⅱ分別加入6 mL三乙胺溶解，全部溶解以后；加入水使固體全部析出。

(7)分別抽濾(特別注意兩個(gè)產(chǎn)品不能相互污染)得到(S)-A：1.39 g(產(chǎn)率49%)和(R)-A：1.34 g(產(chǎn)率47%)，真空干燥，稱重，計(jì)算產(chǎn)率。

(8)用高效液相(大賽璐手性柱AD-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇=75/25，流速：1 mL/min)分別測(cè)試(S)-A和(R)-A的ee值分別為97%和99%。

以提高高校藥學(xué)相關(guān)專業(yè)學(xué)生對(duì)手性藥物相關(guān)知識(shí)的認(rèn)知與理解，培養(yǎng)其手性拆分法操作技能為目的。本論文以一種經(jīng)典的外消旋體拆分法-“聯(lián)萘胺的手性拆分”作為教學(xué)素材，以L-酒石酸為拆分劑，完成了對(duì)外消旋聯(lián)萘二胺的拆分，兩種對(duì)映體的產(chǎn)率(ee值)分別為49%(97%)和47%(99%)。該實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便，現(xiàn)象及結(jié)論明確，適宜于作為實(shí)驗(yàn)實(shí)踐教學(xué)參考素材。