不確定腦網絡的異常拓撲分析及分類研究

劉 峰，Godfred Kim Mensah，李欣蕓，劉鴻麗，李 瑤，郭 浩

1.太原理工大學 信息與計算機學院，太原030024

2.太原理工大學 軟件學院，太原030024

1 引言

現代影像技術的發展為探索大腦區域之間的功能連接提供了有效的手段，從而可以更好地了解神經疾病的病理基礎。腦網絡在神經認知理論中的應用已經引起了研究者的廣泛關注和認可[1]，并廣泛應用于腦疾病的研究中。此外，腦網絡異常拓撲屬性作為分類特征，近來已被廣泛應用在疾病的診斷和分類中。

最近的研究表明，不同腦區之間的功能連接是高度不確定的[2-4]，暗示著腦網絡也是不確定的。傳統的腦網絡分析主要集中在確定圖上，往往都是通過設定閾值將不確定圖轉化為確定圖。雖然閾值化二值圖的使用減少了分析圖的計算負擔，但目前的文獻中沒有就應該使用什么特定閾值達成共識[5]。

為了解決傳統網絡分析方法面臨的閾值選擇困難的問題，有研究者采用最小生成樹分析方法來構建腦網絡[6]。盡管最小生成樹方法避免了網絡稀疏度的影響，然而最小生成樹方法可能低估了低權重連接在腦網絡信息處理中的重要性，沒有充分考慮關于網絡拓撲結構的信息[7]。

此外，作為不確定圖的重要的拓撲特征，頻繁子圖代表了網絡中最經常出現的連接模式，可以很好地表現不確定圖數據內部的結構特性[8]。需要注意的是，這一方法已經被廣泛應用在確定腦網絡的研究中，并證明了它可以有效地表現患者和健康被試間存在的腦網絡拓撲結構的差異[9]。

本文將不確定圖方法引入功能腦網絡分析研究中。使用不確定圖刻畫腦網絡，不需要進行閾值選擇，而且可以更準確地對功能連接網絡進行建模，更符合實際情況。此外，不確定信息提高了腦網絡表達能力，盡可能詳盡地保留了腦網絡細節，更有利于進一步的網絡分析。本文主要工作包括：（1）構建不確定腦網絡；（2）利用頻繁子圖方法挖掘不確定腦網絡的子圖模式特征；（3）提出了幾種新的判別性特征選擇方法；（4）基于不確定腦網絡子圖模式特征構建分類器。實驗結果表明，本文所提方法獲得了較高的分類準確率。

2 實驗材料

2.1 數據采集及預處理

本研究依據山西省醫學委員會的建議，在所有受試者書面一致同意的情況下進行。數據采集工作由山西醫科大學第一醫院完成。使用西門子3T超導MRI掃描儀（Siemens Trio 3-Tesla Scanner，Siemens，Erlangen，Germany）對28 名健康右利手志愿者和38 名抑郁被試進行靜息態功能磁共振掃描，被試基本信息如表1所示。

表1 被試基本信息統計

圖像預處理使用SPM8（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）進行。首先對數據集進行時間片校正和頭動校正。剔除頭動大于3 mm 或轉動大于3°的被試數據，最終獲得了66 例被試數據。然后，圖像進行12 維度的優化仿射變換，將其標準化到3 mm體素的MNI標準空間中。最后進行平滑，以消除不同被試腦結構之間的差異、提高信噪比。

2.2 組獨立成分分析

組獨立成分分析使用GIFT（http：//mialab.mrn.org/software/gift）工具箱進行。具體來說，運用最小描述長度準則（Minimum Description Length，MDL）來估計兩組的最佳分解成分數目[10]，最終將其設為54。然后通過信息極大化（Infomax）算法對每例fMRI數據進行分解，得到54 個空間獨立成分[11]。為了確保獨立成分的穩定性和可靠性，在ICASSO上通過隨機初始化分解矩陣重復了20次Infomax算法，并獲得了相同的收斂閾值。最后使用GICA3 算法對數據進行反重構，以獲取被試獨立成分的空間分布和時間序列。

使用組獨立成分分析提取的獨立成分既包括本文感興趣的腦網絡成分，也包括其他無關成分或含噪聲較多的成分。因此需要使用先驗模板匹配方法對這些獨立成分進行篩選，并結合人工檢查方法對這些成分進行進一步的確認。靜息態網絡成分的篩選標準包括：與先驗模板匹配的多重回歸系數較大；主要激活區域分布在灰質區域，且與已知的血管、頭動等成分低空間重疊，時間序列的功率譜以低頻功率為主[12]。最終去除了32 個無關成分或含噪聲較多的成分后保留了22個腦網絡成分，并確認了這些靜息態網絡成分分別屬于聽覺網絡（Auditory network，AUD）、感覺運動網絡（Sensorimotor network，SM）、視覺網絡（Visual network，VIS）、默認網絡（Default Mode Network，DMN）、注意網絡（Attentional Network，ATTN）和額葉網絡（Frontal Network，FRONT）。

3 方法

基于不確定腦網絡的磁共振影像分類方法包括以下四個步驟：第1 步是不確定腦網絡的構建。第2 步是頻繁子圖挖掘，分別對抑郁組和正常組進行頻繁子圖挖掘，得到頻繁的子圖模式。第3 步是判別性特征選擇，依據判別分數選擇具判別性的子圖作為特征。最后使用支持向量機（Support Vector Machine，SVM）進行分類。具體流程如圖1所示。

圖1 流程圖

3.1 不確定腦網絡的構建

在構建功能連接網絡之前，還需要對每個被試獨立成分的時間序列進行線性趨勢和低通濾波，以去除線性漂移和高頻生理噪聲的影響[13]。

本文以去除噪聲成分后剩下的22個獨立成分作為節點，以節點之間的功能連接（Pearson 相關系數）作為邊構建功能連接網絡。對于每個被試，本文得到22×22的功能連接矩陣。Pearson相關方法數學定義如下所示：

由于不確定圖中邊上的概率值表示其存在性，因此需要將上述得到的功能連接網絡按如下公式進行處理：

式中，bij表示不確定腦網絡模型中第i 行第j 列的元素，rij表示功能連接網絡中第i 行第j 列的元素。

3.2 頻繁子圖挖掘

頻繁子圖模式是不確定圖中重要的結構特征，反映了不確定圖的拓撲屬性[14]。本文使用了一種近似的頻繁子圖挖掘算法，即在頻繁子圖上用頻繁邊上的模式增長代替了原有的剪枝過程，降低了算法的時間復雜度。

該算法的核心思想為：（1）首先計算每條邊在不確定圖集中的期望支持度，保留大于等于minsup 的邊（即1-子圖模式）。（2）對頻繁子圖的搜索空間進行分層，k+1 層子圖模式由k 層子圖模式增加一條頻繁邊得到。（3）如果新生成的子圖模式連通且期望支持度大于等于minsup，則該模式就是頻繁的。下面給出期望支持度的定義：

3.3 可判別性評估

判別子圖可以作為特征用于分類，但頻繁子圖本身沒有判別能力。為了選出最具判別性的頻繁子圖模式，本文采用的是Kong 等人[15]提出的基于統計指標的方法。但這種方法受統計指標的影響較大且最終的分類準確率較低，因此提出了一些新的統計指標，并結合確定圖上的判別分數函數，通過分類準確率來衡量子圖模式的判別性。

表2 中的方法既能從不同角度評價概率分布的性質，又能從不同側面反映子圖模式的組間差異。其中，期望（mean）、方差（variance）和φ-probability ，是Kong等人使用的方法，受該方法的啟發，這里提出了兩種新的統計指標，極差（range）和平均絕對偏差（mad）。

表2 統計指標公式

表3中的n+與n-分別表示正負樣本的數量，和分別表示子圖模式g 在確定圖正負樣本中出現的頻數，而在不確定圖上可以看作子圖模式g 分別在所有正樣本與所有負樣本中概率的期望、方差、φ-probability、極差和平均絕對偏差等。

表3 判別分數函數

3.4 分類模型構建

本文使用基于RBF 核函數的支持向量機進行分類，SVM在處理高維、非線性、小樣本數據時，具有較好的分類效果[16]。此外，本實驗使用10 折交叉驗證方法來評估分類器的的泛化性能[16]。具體來說，將被試集隨機分為10 份，逐一將其中的1 份作為測試集，其余9 份作為訓練集，取10 次結果的均值作為對分類器性能的評估。同時，為了得到更精確的結果，本實驗進行了100 次10 折交叉驗證，最后對100 次的結果求均值得到最終的結果。具體實驗使用MATLAB的LIBSVM工具包進行。

4 實驗結果與分析

4.1 頻繁子圖模式

本文分別對抑郁組和正常組進行了頻繁子圖挖掘，為了避免產生過多的頻繁子圖，減少頻繁子圖挖掘的時間，將閾值minsup 設為0.25。具體來說，從正常組挖出325個子圖，抑郁組挖出259個子圖，然后計算了挖掘出的頻繁子圖的判別分數，從中選擇了20 個判別分數最高的子圖作為特征。為了保證特征的平衡，分別從抑郁組和正常組中選取了10個子圖特征。

為了更好地分析子圖模式，統計了這20 個連接模式中所涉及的腦網絡成分，發現正常組和抑郁組中共同出現的腦網絡成分有15 個，如圖2（a）所示。然后統計了這些公共獨立成分在所有子圖模式中出現的頻數。這里選取了排在前5 的成分作為最具判別性的腦網絡成分，圖2（b）顯示了排在前5的最具判別力的獨立成分的信息。

圖2 頻繁子圖及判別性腦網絡成分

從圖2中可以看出，這些腦網絡成分大部分屬于默認網絡和視覺網絡，這表明它們在分類抑郁癥患者和正常被試過程中起到較大的作用。此外，也找出了這些成分所對應的腦區，其中包括雙側舌回、雙側楔葉、左楔前葉、右側角回、左側顳中回、左側海馬旁回、雙側中央旁小葉、左側腦島等。Veer 等[17]使用獨立主成分分析方法，發現抑郁癥患者在雙側杏仁核區域、與注意力和工作記憶相關聯的額葉部分，以及與視覺有關的雙側舌回的功能連接顯著降低。Cullen 等[18]利用ROI 分析方法，發現在前扣帶回與右側內側額葉、左側背外側額葉、左側顳葉上部以及腦島的功能連接出現異常。Qiu等[19]根據高分辨率結構圖像使用不同的腦形態特征進行分類，發現在右側中央旁小葉、左側舌回、左側楔前葉關于皮層厚度展現出較高的判別權重。此外，Cao 等[20]通過特征選擇，得到了包括左側顳中回、右側后扣帶回等在內的多個異常腦區。因此，本文研究的結果與前人的研究結果基本一致。

4.2 分類結果

表4 分類結果

從判別分數函數角度來看，雖然最好的分類效果出現在HSIC 判別函數上，但整體來看，還是Gtest 判別函數的分類效果較為穩定，平均分類準確率最高。此外，mean 判別函數的分類效果要明顯低于其他判別函數，這是因為mean 判別函數容易受極端值的影響，可能忽略了子圖之間的本質差別。因此，φ-probability 與Gtest相結合的判別方法分類效果最好。

4.3 不同參數的影響

本文所提出的分類方法的性能依賴于一些參數的選擇，例如特征數、φ-probability 方法中的參數φ、頻繁子圖挖掘的閾值minsup 等。這些參數的選擇對結果有著重要的影響。

本文使用不確定圖的頻繁子圖挖掘和判別性特征選擇方法進行特征選擇。在判別性特征選擇過程中，首先計算每個子圖特征的判別分數，然后按照判別分數對這些子圖特征進行排序，從中選擇出前k 個子圖特征用于SVM 分類，其中特征數k 值會對最后分類的結果產生影響。本實驗挖掘出的子圖特征共有207 個，以5 個特征為步長，依次選擇特征并構建分類模型，探究特征數對分類結果的影響。實驗結果如圖3所示，發現隨著特征數的增加，分類準確率總體上呈現出先升高后降低的趨勢，當特征數為20時，分類的效果最好。這可以從兩方面來理解，特征數太少時，不能很好地反映抑郁組和正常組之間的差異，特征數太多時，冗余特征的增加嚴重影響了分類器的效率。

圖3 特征數的影響

本實驗還將φ 值分別設為0.10、0.15、0.20、0.25、0.30，研究φ 值的大小對分類結果的影響。實驗結果如圖4所示，當φ 值為0.20 時，分類結果的各項指標最高。此外，φ 值太小或太大時，診斷的準確性都會降低。這主要是因為φ 值較大時，可能刪除了一些對分類結果影響較大的關鍵特征，而φ 值較小時，并不能很好地去除特征集合中的冗余特征。

圖4 φ 值的影響

此外，為了探究閾值minsup 選擇對分類結果的影響，本實驗分別選擇頻繁子圖挖掘的閾值為0.15、0.20、0.25、0.30、0.35，探究閾值對分類結果的影響。實驗結果如圖5 所示，當閾值為0.25 時，分類結果最好。這樣就使得頻繁子圖挖掘時，閾值的設置要適中，如果閾值選擇太大，則可能在挖掘階段就會丟棄很多有用的子圖特征。而如果閾值選擇太小，則會造成挖掘出的子圖規模過大，大大增加了從中選擇出判別性特征的難度。

圖5 閾值的影響

5 總結

傳統的腦網絡研究中往往忽略了不同大腦區域之間低權重的連接，而且不同腦區之間的功能連接是高度不確定的，這些不確定信息可能包含了重要的、用于疾病診斷的異常信息。為了解決上述問題，本文提出了一種基于不確定腦網絡的磁共振影像分類方法。不確定腦網絡也避免了傳統功能連接網絡中閾值選擇的難題。分類結果表明，基于不確定腦網絡的磁共振影像分類方法有效地提高了抑郁癥診斷的準確率。但是，該方法還存在一定的局限性。本文所使用的頻繁子圖挖掘是一種簡化的近似算法，雖然大大降低了算法的運行時間，但忽略了一些可能頻繁的子圖。因此，如何在不增加算法消耗時間的基礎上，進一步優化不確定圖的頻繁子圖挖掘算法，是今后研究的重點。