探索原料藥合成工藝設(shè)計的安全性能

田蕊（陜西漢江藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，陜西漢中723000）

0 引言

原料藥是指用于生產(chǎn)合成藥劑，且將其作為相應(yīng)藥品的活性成份或相關(guān)混合物質(zhì)。化學(xué)合成原料藥主要采用合成形式將配比完成的藥品進(jìn)行融合的原料藥[1]。在原料藥合成工藝設(shè)計過程中，其具有的優(yōu)勢主要分為三個方面內(nèi)容：一是大部分化學(xué)原料均屬于易燃易爆，腐蝕性產(chǎn)品；二是大多數(shù)化工產(chǎn)品制造均為“液-液”和“液-固”的間接模式；三是化學(xué)合成原料藥的基本操作步驟相對復(fù)雜，其中包括萃取、脫色、過濾、結(jié)晶等。因此，在原料藥合成工藝設(shè)計層面上有必要詳細(xì)分析整個工藝流程的安全性能，有效的保障原料藥工藝設(shè)計符合安全生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1 原料藥合成工藝設(shè)計安全分析

在原料藥合成工藝設(shè)計安全分析過程中，需要針對藥品合成時可能發(fā)生的風(fēng)險或由于外在化學(xué)反應(yīng)造成的事故進(jìn)行預(yù)防，根據(jù)預(yù)防的基本情況對內(nèi)在的風(fēng)險因素進(jìn)行合理化的評估，從而在一定程度上保證原料藥合成的安全性[3]。

對于原料藥合成工藝設(shè)計的安全分析而言，主要采取的基本模式是檢查表法，HAZOP等。檢查表法主要應(yīng)用工業(yè)場所布局或相關(guān)的安全指標(biāo)評比的量值分析。保護(hù)層法主要應(yīng)用在評估已識別風(fēng)險事故中，且能夠根據(jù)實(shí)際情況確定是否需要增設(shè)相應(yīng)的保護(hù)裝置，降低原料藥合成造成的風(fēng)險。在原料藥合成工藝設(shè)計的初期層面上，由于整體的設(shè)計較為繁瑣，步驟相對較多，因此一般會采用HAZOP分析法。若合成過程中遇到高風(fēng)險的危機(jī)事件時，HAZOP能夠根據(jù)實(shí)際狀況提供最佳的保護(hù)層，本文將針對HAZOP分析法進(jìn)行深入的分析和研究，為今后的原料藥合成工藝設(shè)計提供借鑒。

2 HAZOP 分析法在工藝設(shè)計階段的應(yīng)用

目前，原料藥的合成過程具有時效性強(qiáng)、人工操作多、切換復(fù)雜等基本特點(diǎn)，其在詳細(xì)分析過程中主要包括準(zhǔn)備層次、分析層次、報告層次等。因此，本文應(yīng)用HAZOP基本分析模式對原料藥合成工藝進(jìn)行設(shè)計過程中，有必要更加深入的評價對應(yīng)的風(fēng)險級別。

2.1 節(jié)點(diǎn)分配步驟

原料藥相關(guān)節(jié)點(diǎn)的分配原則，其主要是根據(jù)材料的整體變化趨勢，針對原料藥合成過程間斷的基本模式選擇不同的應(yīng)用節(jié)點(diǎn)，如混合操作、過濾操作、分離操作等。

2.2 節(jié)點(diǎn)偏離分析與確定

確定節(jié)點(diǎn)偏差相對較為簡便，在一般應(yīng)用狀況下，工藝量值參數(shù)將會與實(shí)際情況存在顯著差異性，在對原料藥合成工藝設(shè)計節(jié)點(diǎn)分析與確定過程中，需要對其中產(chǎn)生偏差的具體原因進(jìn)行深入的研究，確保不會對最終結(jié)果造成影響。

2.3 風(fēng)險等級評估步驟

HAZOP分析法是整個合成過程中關(guān)鍵之處，其主要是通過對數(shù)據(jù)量值偏差產(chǎn)生的結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險等級評估，然后根據(jù)原料藥合成工藝評估不同結(jié)果應(yīng)對措施有效性，以及同等條件下設(shè)備是否能夠?qū)⑷课C(jī)降低到最低可控區(qū)域范圍內(nèi)。根據(jù)目前的基本應(yīng)用方式分析，采用更多的評估形式主要是二維平面矩陣法，當(dāng)遇到緊急危機(jī)事故時將會通過保護(hù)層形成最佳的應(yīng)對措施。

3 原料藥合成工藝中的三個重要步驟案例分析

一般情況下，對于原料藥合成工藝的基本設(shè)計形式而言，其主要是通過將固體與水溶液混合得到物質(zhì)A，再與油質(zhì)混合得到物質(zhì)B，同時由均相器均勻分布的反應(yīng)單體作用得到油和水，其分別在“高-低”濃度的反應(yīng)制劑影響下得到物質(zhì)C，此時需要將物質(zhì)C與消泡劑進(jìn)行相應(yīng)的混合，運(yùn)輸至儲物裝置內(nèi)進(jìn)行相應(yīng)的操作步驟，最終獲取商品。

3.1 合成過程中的節(jié)點(diǎn)分配

根據(jù)原料藥合成工藝的間歇性特質(zhì)，按合成過程操作步驟進(jìn)行合理配比，如固液相混合反應(yīng)和物質(zhì)A、油混合的兩個預(yù)節(jié)點(diǎn)。當(dāng)兩者在機(jī)械作用下油水分布均勻的均質(zhì)節(jié)點(diǎn)模式；“高-低”濃度反應(yīng)的節(jié)點(diǎn)。當(dāng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行最佳配比過程中，需要充分考慮到混合、同質(zhì)操作相似性、過程間歇等外界影響因素。

3.2 產(chǎn)生偏離

通過HAZOP法對原料藥合成工藝配比進(jìn)行敘述，需要假定相應(yīng)的量值參數(shù)和影響因子。指導(dǎo)詞可以根據(jù)實(shí)際情況包括“無、太多、太少、其他”等，量值參數(shù)可以包括“濃度、流量、壓力、時間”等。當(dāng)引導(dǎo)詞與流程量值之間存在交集時，可以說明兩者之間存在較為直接的量值差。由于量值設(shè)計情況為“濃度”（無添加劑、高濃度和低濃度）和指導(dǎo)詞間相互組合，從而在一定程度上能夠引發(fā)相應(yīng)的數(shù)據(jù)量值偏差。由于量值設(shè)計情況為“流量”與指導(dǎo)詞間相互組合，從而在一定程度上能夠引發(fā)相應(yīng)的無流量、流量過大、流量過小等差量值；由于量值設(shè)計情況為“手動操作”與指導(dǎo)詞間相互組合，從而在一定程度上能夠引發(fā)相應(yīng)的缺步、提前操作等差量值；

原料藥合成中的偏差主要有配方誤差、人工操作、濃度高、流速慢相關(guān)影響因素，對于其中的配方誤差而言，造成該結(jié)果的主要因素在于人工操作失誤，危險在于相互發(fā)生反映的不同物質(zhì)類型、溫度不匹配，最終結(jié)果是無法獲得所需的制劑，此時針對該問題的有效應(yīng)對策略主要是對員工進(jìn)行培訓(xùn)，嚴(yán)格按程序管理。對于其中的人工操作而言，造成該結(jié)果的主要因素在于操作不合規(guī)，危險在于采樣和清洗觸及的物質(zhì)存在毒性，最終結(jié)果是觸碰到有毒物質(zhì)，此時針對該問題的有效應(yīng)對策略主要是完善安全物質(zhì)管理機(jī)制體系結(jié)構(gòu)。對于其中的過早喂食而言，造成該結(jié)果的主要因素在于氮?dú)廪D(zhuǎn)化時間不當(dāng)，危險在于氮?dú)鈨Υ婀迌?nèi)氣體未完全排泄而引入反應(yīng)物質(zhì)，最終結(jié)果是阻礙整個生產(chǎn)流程的預(yù)測完成時間，此時針對該問題的有效應(yīng)對策略主要是提高相關(guān)人員的工作態(tài)度和謹(jǐn)慎程度。對于其中的流量過小而言，造成該結(jié)果的主要因素在于DCS控制系統(tǒng)操作不合規(guī)，危險在于原料藥反應(yīng)過程中氮?dú)饬髁科酰罱K結(jié)果是反應(yīng)容器內(nèi)殘留未發(fā)生任何操作形式的反應(yīng)物質(zhì)，此時針對該問題的有效應(yīng)對策略主要是完善DCS 控制系統(tǒng)實(shí)際操作流程。對于其中的原液位偏低而言，造成該結(jié)果的主要因素在于DCS控制系統(tǒng)操作不合規(guī)，危險在于攪拌裝置處于長時間的空轉(zhuǎn)狀態(tài)，最終結(jié)果是攪拌裝置由于長時間未參與到真正反映過程中將會出現(xiàn)破損的情況，此時針對該問題的有效應(yīng)對策略主要是完善DCS控制系統(tǒng)實(shí)際操作形式。

3.3 評估風(fēng)險等級

由于原料藥在合成設(shè)計過程中具有間斷特征，由此可知原料藥的合成裝置在相應(yīng)條件下具有不同的工作模式。雖然在一定程度上可能由于DCS 系統(tǒng)的故障而造成數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重的偏差，但是在該種情況下可以考慮通過控制儀表報警的形式進(jìn)行管理，但其并不是全部事故的安全響應(yīng)。如在主反應(yīng)層面上，詳細(xì)分析了反應(yīng)釜在無物料、物料反應(yīng)、排放等條件下存在的不同狀態(tài)，確保系統(tǒng)控制在允許區(qū)域范圍內(nèi)。

對于不同事件風(fēng)險發(fā)生的概率，其主要是來源于文獻(xiàn)庫、行業(yè)經(jīng)驗(yàn)、設(shè)備或儀表供應(yīng)商等相關(guān)量值信息。在評估風(fēng)險等級過程中，可以采用美國化工A、B、C、D 四個風(fēng)險等級，其中A代表嚴(yán)重風(fēng)險，B代表高風(fēng)險，C代表中等風(fēng)險，D代表可承受范圍風(fēng)險。經(jīng)過詳細(xì)的數(shù)據(jù)信息測算，DCS系統(tǒng)實(shí)際發(fā)生風(fēng)險的情況可以設(shè)置為P4；反應(yīng)器失控壓力低于設(shè)計壓力，風(fēng)險的情況可以設(shè)置為S2。外部火災(zāi)與保護(hù)層相結(jié)合量值數(shù)據(jù)分析中，風(fēng)險的情況可以設(shè)置為D級。

4 結(jié)語

隨著化工行業(yè)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，原料藥合成工藝設(shè)計的安全性能需要時刻引起人們的重點(diǎn)關(guān)注。本文詳細(xì)介紹了HAZOP法的基本分析模式及步驟，并在深入分析過程中結(jié)合實(shí)際案例對工藝流程中的重點(diǎn)步驟進(jìn)行闡述。HAZOP法不僅能夠根據(jù)實(shí)際情況有效的識別出原料藥合成工藝中存在的風(fēng)險，還能夠?qū)ζ渲写嬖诘娘L(fēng)險進(jìn)行合理的評估，針對評估的結(jié)果提出最佳的應(yīng)對措施。