基于法規(guī)指南探討生物樣本庫(kù)建庫(kù)倫理審查要素*

吳翠云，伍 蓉，曹國(guó)英，鄒和建

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理審查委員會(huì)，上海 200040，wucuiyun@fudan.edu.cn)

隨著近年來(lái)生物醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的不斷深入，生物樣本庫(kù)建設(shè)越來(lái)越受到廣泛關(guān)注和投入。涉及人體的生物材料包括：組織、器官、血液、血漿、皮膚、血清、DNA、RNA、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、毛發(fā)、指甲、尿液、唾液或其他體液等，相關(guān)人員出于研究或醫(yī)學(xué)或診斷目的收集上述材料[1]，有些材料在收集時(shí)不知道確切的研究項(xiàng)目和具體用途，于是組建生物樣本庫(kù)，將生物樣本/數(shù)據(jù)通過(guò)一定的技術(shù)手段進(jìn)行儲(chǔ)存，期望能用于將來(lái)的研究。《赫爾辛基宣言》第一條即寫明：作為對(duì)涉及人體受試者的醫(yī)學(xué)研究的倫理原則的一項(xiàng)聲明，此研究還包括對(duì)可識(shí)別身份的人體材料和數(shù)據(jù)進(jìn)行的研究[2]，因此生物樣本庫(kù)的建庫(kù)必須獲得倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1 我國(guó)生物樣本庫(kù)倫理審查和制度建設(shè)現(xiàn)狀

隨著國(guó)家藥監(jiān)局2010版《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[3]和國(guó)家衛(wèi)健委2016版《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查管理辦法》[4](以下簡(jiǎn)稱“衛(wèi)健委《管理辦法》”)的發(fā)布，我國(guó)在倫理委員會(huì)制度建設(shè)和審查能力建設(shè)方面取得了較好的發(fā)展，上述文件中規(guī)定了對(duì)倫理委員會(huì)運(yùn)行和管理的基本要求，藥物臨床試驗(yàn)和涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目倫理審查的基本要素，但對(duì)于生物樣本庫(kù)，僅在衛(wèi)健委《管理辦法》中有規(guī)定“生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書(shū)，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的，使用上述樣本和信息可以申請(qǐng)免知情同意；利用生物樣本數(shù)據(jù)庫(kù)中有身份標(biāo)識(shí)的人體生物學(xué)樣本或者相關(guān)臨床病史資料，再次使用進(jìn)行研究的，需再次獲得受試者簽署的知情同意書(shū)。”[4]而未提及生物樣本庫(kù)倫理審查的基本要素，法規(guī)指南文件中對(duì)生物樣本庫(kù)的倫理審查制度尚不完善。

2 研究?jī)?nèi)容和方法

關(guān)于倫理委員會(huì)建設(shè)和倫理審查的國(guó)際國(guó)內(nèi)法規(guī)指南文件較多，但鮮有涉及生物樣本庫(kù)倫理審查內(nèi)容，僅以下兩個(gè)文件有較為明確的規(guī)定：一是國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事會(huì)(CIOMS)2016年更新了《涉及人的健康相關(guān)研究國(guó)際倫理指南》，當(dāng)中第11章節(jié)“生物材料及相關(guān)數(shù)據(jù)的采集、存儲(chǔ)和使用”和第12章節(jié)“健康相關(guān)研究數(shù)據(jù)的采集、存儲(chǔ)和利用”主要講解了生物樣本/數(shù)據(jù)儲(chǔ)存，管理和使用的相關(guān)內(nèi)容，也對(duì)樣本入庫(kù)知情同意的方式、知情同意書(shū)要素，樣本庫(kù)管理、樣本出庫(kù)使用的倫理問(wèn)題等提出了要求，在一定程度上為生物樣本庫(kù)建設(shè)提供了依據(jù)，這也是目前所有的國(guó)際國(guó)內(nèi)法規(guī)指南中唯一的一個(gè)重點(diǎn)介紹生物樣本儲(chǔ)存管理的指南文件[1]。二是國(guó)際生物和環(huán)境樣本庫(kù)協(xié)會(huì)(ISBER)2018最新版《生物樣本庫(kù)最佳實(shí)踐》(以下簡(jiǎn)稱“ISBER《實(shí)踐》”)中的“生物樣本的法律和倫理章節(jié)”也包含少許生物樣本倫理審查相關(guān)內(nèi)容。

本文研究團(tuán)隊(duì)主要通過(guò)查閱文獻(xiàn)、研習(xí)國(guó)際國(guó)內(nèi)倫理審查法規(guī)指南和專家訪談等方式，重點(diǎn)圍繞國(guó)際指南中有關(guān)生物樣本庫(kù)倫理審查相關(guān)要求，結(jié)合我國(guó)的倫理審查法規(guī)指南要求，對(duì)生物樣本庫(kù)建庫(kù)倫理審查基本要素提出建議。

3 研究結(jié)果

3.1 生物樣本庫(kù)的治理系統(tǒng)

CIOMS《涉及人的健康相關(guān)研究國(guó)際倫理指南》(以下簡(jiǎn)稱“CIOMS《指南》”)指出為研究目的存儲(chǔ)生物材料和相關(guān)數(shù)據(jù)的機(jī)構(gòu)，無(wú)論是專門收集或是臨床診斷或治療后的“剩余組織”，必須具有適當(dāng)?shù)闹卫硐到y(tǒng)，應(yīng)包括：依托的法人機(jī)構(gòu)；如何獲得捐贈(zèng)者的授權(quán)；捐贈(zèng)者如何撤回授權(quán)；何時(shí)要重新聯(lián)系捐贈(zèng)者；確定是否應(yīng)披露意外發(fā)現(xiàn)的程序及管理；材料質(zhì)量控制；如何維護(hù)生物標(biāo)本與捐贈(zèng)者個(gè)人身份標(biāo)識(shí)之間聯(lián)系的機(jī)密性；誰(shuí)在什么情況下可能在未來(lái)研究中有權(quán)使用這些材料；誰(shuí)對(duì)未來(lái)使用這些材料的研究進(jìn)行審查；向捐贈(zèng)者告知研究成果的機(jī)制；如何組織患者群體或更廣泛的社區(qū)參與；哪些其他來(lái)源的個(gè)人信息可能與生物材料分析的結(jié)果相關(guān)聯(lián)；從廣義上講，將從事哪些類型的研究；只有重新征得捐贈(zèng)者同意后，才能排除或包括哪些類型的研究；預(yù)期受益；讓受試者了解研究成果的適當(dāng)機(jī)制；被收集材料的個(gè)人權(quán)益如何不受不利影響[1]。ISBER《生物樣本庫(kù)最佳實(shí)踐》(以下簡(jiǎn)稱“ISBER《實(shí)踐》”)中也指出倫理委員會(huì)審查應(yīng)包括樣本庫(kù)的管理和監(jiān)督系統(tǒng)[5]，要求倫理委員會(huì)在審查生物樣本庫(kù)建庫(kù)方案時(shí)應(yīng)圍繞上述要素進(jìn)行倫理審查。

3.2 生物樣本/數(shù)據(jù)入庫(kù)的知情同意

CIOMS《指南》中針對(duì)知情同意提出了三種模式：針對(duì)特定用途的特定知情同意；未指明將來(lái)特定用途的廣泛知情同意；當(dāng)臨床診斷或治療后剩余的人體生物材料存儲(chǔ)用于未來(lái)研究時(shí)，可采取知情選擇退出程序，意味著除非該材料的來(lái)源者明確反對(duì)，將會(huì)被儲(chǔ)存用于科學(xué)研究，指南對(duì)該程序有限定條件：①研究對(duì)象需要知道存在選擇退出程序；②需要提供足夠的信息；③需要告知研究對(duì)象他們可以撤回他們的數(shù)據(jù)；④必須為反對(duì)意見(jiàn)提供真正的機(jī)會(huì)[1]。

ISBER《實(shí)踐》中也提出了知情同意的幾種類型：針對(duì)特定研究項(xiàng)目的特定知情同意；針對(duì)未來(lái)可能研究用途的廣泛知情同意；允許在特定的即時(shí)研究中使用生物樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)，并在未來(lái)的調(diào)查中直接或間接地與之關(guān)聯(lián)，即采取部分限制的知情同意；以選項(xiàng)方式的分層知情同意[5]。

我國(guó)衛(wèi)健委《管理辦法》規(guī)定項(xiàng)目研究者開(kāi)展研究，應(yīng)當(dāng)獲得受試者自愿簽署的知情同意書(shū)；受試者不能以書(shū)面方式表示同意時(shí)，項(xiàng)目研究者應(yīng)當(dāng)獲得其口頭知情同意，并提交過(guò)程記錄和證明材料[4]。

3.3 豁免知情同意的條件

當(dāng)生物樣本庫(kù)計(jì)劃納入以往研究收集或常規(guī)診療儲(chǔ)存的樣本/數(shù)據(jù)時(shí)，CIOMS《指南》中提出豁免知情同意的條件是：①如果沒(méi)有豁免，研究將不可行或無(wú)法實(shí)施；②該研究具有重要的社會(huì)價(jià)值；③該研究對(duì)受試者或受試者所屬的群體構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)。其中“不可行或無(wú)法實(shí)施”強(qiáng)調(diào)找到樣本來(lái)源者是不切實(shí)際或昂貴的[1]。

而我國(guó)衛(wèi)健委《管理辦法》中關(guān)于豁免知情同意的規(guī)定如下：①利用可識(shí)別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無(wú)法找到該受試者，且研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益的；②生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書(shū)，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的[4]。可見(jiàn)我國(guó)的規(guī)定與CIMOS《指南》的規(guī)定存在些許不同。

3.4 知情同意的撤回規(guī)定

CIOMS《指南》指出捐贈(zèng)者或其法定代理人應(yīng)能撤回保存和使用生物樣本庫(kù)中存儲(chǔ)的生物材料的同意書(shū)。撤回同意書(shū)應(yīng)由捐贈(zèng)者或其法定代理人簽署正式的書(shū)面文件，樣本應(yīng)當(dāng)銷毀或歸還捐贈(zèng)者。在撤回同意后，不允許將來(lái)使用該生物材料和相關(guān)數(shù)據(jù)[1]。

ISBER《實(shí)踐》指出參與者應(yīng)有權(quán)撤回知情同意，并有權(quán)將未使用的樣本和數(shù)據(jù)從樣本庫(kù)中移除，除非標(biāo)本和相關(guān)的表型或人口數(shù)據(jù)是匿名的，且不能由樣本庫(kù)鏈接到捐贈(zèng)者身份。此外還應(yīng)說(shuō)明撤回的可能限制，如撤回的不同類型包括：

①不再與樣本的捐贈(zèng)者進(jìn)一步接觸，可以繼續(xù)保留和使用以前獲得的標(biāo)本和信息，以及從健康記錄中獲取的信息；②不再有進(jìn)一步的訪問(wèn)權(quán)限，可以繼續(xù)保留和使用樣本和信息，但不允許進(jìn)一步獲取健康記錄的信息；③不再進(jìn)一步使用該標(biāo)本，不再進(jìn)一步與捐贈(zèng)者接觸，但標(biāo)本和信息不再提供給研究人員，無(wú)法獲得來(lái)自健康記錄的信息，剩余的標(biāo)本將被銷毀[5]。

3.5 樣本信息的隱私和保密

CIOMS《指南》指出存儲(chǔ)人體生物材料的一個(gè)重要方面是對(duì)捐贈(zèng)者保證保密。生物樣本庫(kù)必須保護(hù)信息的機(jī)密性，例如，僅以匿名或編碼的方式向研究人員提供生物材料，并限制第三方對(duì)材料的訪問(wèn)。在獲得知情同意的過(guò)程中，生物樣本庫(kù)的管理人員必須告知潛在捐贈(zèng)者擬采取的保密措施及其局限性。存儲(chǔ)在生物樣本庫(kù)中的生物材料必須匿名或編碼。當(dāng)研究人員在以后的研究中使用從生物樣本庫(kù)獲得的編碼材料時(shí)，編碼的密鑰必須由生物樣本庫(kù)管理員保存。這樣研究人員只能使用匿名或編碼的材料[1]。

ISBER《實(shí)踐》指出人類樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)的采集、貯存和使用必須建立在對(duì)受試者的尊重、隱私保護(hù)和保密的基礎(chǔ)上。尊重個(gè)人隱私并對(duì)組織和數(shù)據(jù)的隱私保密，必須考慮到對(duì)家庭成員、社區(qū)和特定人群的風(fēng)險(xiǎn)和利益[5]。

我國(guó)衛(wèi)健委《管理辦法》中也規(guī)定了保護(hù)隱私原則，切實(shí)保護(hù)受試者的隱私，如實(shí)將受試者個(gè)人信息的儲(chǔ)存、使用及保密措施情況告知受試者，未經(jīng)授權(quán)不得將受試者個(gè)人信息向第三方透露[4]。

3.6 研究結(jié)果的反饋

CIOMS《指南》指出知情同意書(shū)中應(yīng)涵蓋是否反饋以及如何反饋研究結(jié)果的計(jì)劃，反饋研究結(jié)果需要遵循三個(gè)指導(dǎo)原則：結(jié)果必須具有分析效度、臨床意義和可實(shí)施性。研究倫理委員會(huì)還應(yīng)評(píng)估反饋特定遺傳結(jié)果時(shí)是否需要提供個(gè)別咨詢。有些案例可能需要制定倫理方面的責(zé)任管理計(jì)劃，以披露研究計(jì)劃內(nèi)的發(fā)現(xiàn)或意外發(fā)現(xiàn)[1]。

ISBER《實(shí)踐》指出在試圖將任何研究結(jié)果返回給受試者、他們的家庭或醫(yī)生之前，在設(shè)計(jì)一個(gè)樣本庫(kù)協(xié)議和知情同意文本時(shí)，必須與受試者個(gè)人/倫理審查委員會(huì)進(jìn)行有意義的討論[5]。

4 討論與建議

前文對(duì)生物樣本庫(kù)倫理審查的幾個(gè)關(guān)鍵要素基于法規(guī)進(jìn)行了羅列整理，現(xiàn)就生物樣本庫(kù)的倫理審查提出以下幾點(diǎn)建議：

4.1 倫理委員會(huì)制度建設(shè)

為了生物樣本庫(kù)倫理審查的規(guī)范運(yùn)行，建議倫理委員會(huì)制定針對(duì)生物樣本庫(kù)倫理審查的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、管理制度和審查指南，明確管理流程、管理要求和倫理審查基本要素；設(shè)計(jì)專有的評(píng)審表；制定建庫(kù)方案和知情同意書(shū)等文件模版，包含方案、知情同意書(shū)基本要素和填寫說(shuō)明等，便于申請(qǐng)人規(guī)范完整地撰寫倫理審查申請(qǐng)文件；同時(shí)對(duì)生物樣本庫(kù)的跟蹤審查、樣本出庫(kù)使用審查、人類遺傳資源管理等也應(yīng)有相應(yīng)的規(guī)定。

4.2 生物樣本庫(kù)倫理審查范圍

常規(guī)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究圍繞臨床研究方案、知情同意書(shū)、研究者資質(zhì)、信息收集表和招募材料等文件展開(kāi)審查，但結(jié)合前文國(guó)際指南對(duì)生物樣本庫(kù)的審查管理要求，基于治理系統(tǒng)的16個(gè)基本條件，在常規(guī)審查文件之外，還應(yīng)明確包括樣本庫(kù)的管理制度、操作手冊(cè)的審查，以便審查樣本庫(kù)的管理和監(jiān)督系統(tǒng)；同時(shí)應(yīng)建議樣本庫(kù)成立管理委員會(huì)，對(duì)樣本的入庫(kù)、儲(chǔ)存、隱私保密、出庫(kù)使用等各環(huán)節(jié)全方位制度化管理，對(duì)管理委員會(huì)的相關(guān)制度文件也應(yīng)在審查范圍之列[6]。

4.3 生物樣本庫(kù)建庫(kù)方案

建議倫理委員會(huì)制定建庫(kù)方案模版便于研究者規(guī)范填寫，基于CIOMS《指南》生物樣本庫(kù)治理系統(tǒng)的16個(gè)基本條件，建議生物樣本庫(kù)建庫(kù)方案的基本要素至少應(yīng)包括：建庫(kù)背景、建庫(kù)目標(biāo)、組織架構(gòu)圖、管理委員會(huì)成員和職責(zé)、收集樣本類型、招募流程、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、知情同意流程和撤回知情同意的規(guī)定、重新聯(lián)系捐贈(zèng)者的規(guī)定(包括研究結(jié)果的反饋或重新征得同意后才能從事的研究)、預(yù)期受益、預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)最小化管理預(yù)案、隱私和保密措施、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)管、可能的研究領(lǐng)域和樣本使用者、管理制度和操作手冊(cè),如樣本采集/處理/儲(chǔ)存/出庫(kù)和安全監(jiān)管流程、質(zhì)量控制管理、研究者樣本使用申請(qǐng)和信息反饋管理、其他需要的樣本庫(kù)管理制度和操作手冊(cè)等。

4.4 生物樣本庫(kù)知情同意

CIOMS《指南》提出了樣本庫(kù)的三種知情同意方式，其中第三種“知情選擇退出程序”與我國(guó)法規(guī)有一定沖突，我國(guó)法規(guī)規(guī)定應(yīng)當(dāng)獲得受試者自愿簽署的知情同意書(shū)；受試者不能以書(shū)面方式表示同意時(shí)，項(xiàng)目研究者應(yīng)當(dāng)獲得其口頭知情同意，并提交過(guò)程記錄和證明材料，因此在我國(guó)進(jìn)行生物樣本庫(kù)知情同意，應(yīng)確保符合我國(guó)的法規(guī)規(guī)定，遵循完全告知、充分理解和自主選擇的基本原則，規(guī)范實(shí)施知情同意。

有關(guān)知情同意書(shū)的基本要素，特定用途的知情同意書(shū)應(yīng)滿足我國(guó)衛(wèi)健委《管理辦法》中所要求的基本要素；而對(duì)于廣泛知情同意，CIOMS《指南》中指出應(yīng)包含：①生物樣本庫(kù)的目的；②存儲(chǔ)條件和持續(xù)時(shí)間；③進(jìn)入生物樣本庫(kù)的規(guī)則；④捐贈(zèng)者聯(lián)系生物樣本庫(kù)的管理員并了解未來(lái)使用情況的方式；⑤材料的可預(yù)見(jiàn)用途；⑥預(yù)期目標(biāo)是僅用于研究，或是也用于商業(yè)目的；⑦意外的研究發(fā)現(xiàn)的可能性以及它們將如何處理[1]。

此外，結(jié)合ISBER《實(shí)踐》中有關(guān)知情同意的幾種類型，針對(duì)生物樣本庫(kù)的特殊性，建議知情同意書(shū)的要素另應(yīng)包含：①研究選項(xiàng)的分層同意，CIOMS《指南》中也指明廣泛知情同意不是“一攬子”同意，捐贈(zèng)者有選擇其生物樣本/信息不用于某些研究的權(quán)利，同時(shí)告知可能使用于哪些領(lǐng)域；②未成年人成年后是否需要再次知情同意，我國(guó)法規(guī)中對(duì)此未明確要求，但CIOMS《指南》中指出未成年人成年后應(yīng)有權(quán)利決定是否繼續(xù)儲(chǔ)存和使用其生物樣本，對(duì)這種情況CIOMS《指南》指出可采取知情選擇退出程序，提醒捐贈(zèng)者有選擇退出的權(quán)利；③關(guān)于研究結(jié)果是否反饋，應(yīng)與捐贈(zèng)者溝通并知情，同時(shí)須滿足CIOMS《指南》中列出的三個(gè)基本原則；④明確告知是否與捐贈(zèng)者利益共享；⑤生物樣本的隱私保密措施，包括去標(biāo)識(shí)措施，以及哪些人群可以接觸捐贈(zèng)者的身份信息；⑥預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)與受益；⑦生物樣本使用后的處理和銷毀措施等要素；⑧撤回知情同意的規(guī)定，建議可選擇分層同意的方式供受試者選擇。對(duì)于豁免知情同意的情形，也應(yīng)符合前文3.3章節(jié)所述的我國(guó)法規(guī)規(guī)定的豁免知情同意的條件。

4.5 生物樣本信息的隱私和保密

隱私和保密是生物樣本庫(kù)運(yùn)行和管理中最核心的關(guān)注點(diǎn)之一，倫理委員會(huì)應(yīng)審查建庫(kù)方案中對(duì)隱私保密的措施是否遵循法規(guī)指南要求，僅有被授權(quán)人員方可接觸編碼的密鑰，僅向研究人員提供編碼的生物樣本/數(shù)據(jù)時(shí)，若研究人員需要獲得捐贈(zèng)者身份信息，生物樣本庫(kù)管理人員應(yīng)再次獲得捐贈(zèng)者的知情同意后方可提供[7]；知情同意書(shū)中也應(yīng)告知隱私和保密措施，以及保密措施的局限性。

4.6 人類遺傳資源管理

我國(guó)2019年6月正式出臺(tái)的《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》要求生物樣本/數(shù)據(jù)的長(zhǎng)期儲(chǔ)藏需要在獲得倫理委員會(huì)審查同意后，向國(guó)務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門報(bào)批，獲批后方可開(kāi)始啟動(dòng)生物樣本庫(kù)建庫(kù)工作[8-9]。因此，生物樣本庫(kù)倫理審查時(shí)應(yīng)提醒申請(qǐng)人員國(guó)家有此規(guī)定，同時(shí)應(yīng)關(guān)注生物樣本的出庫(kù)使用范圍，加強(qiáng)我國(guó)人類遺傳資源的管理，若涉及《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》中規(guī)定需要報(bào)批的情形，如臨床研究或樣本使用屬于國(guó)際合作范疇，則應(yīng)在對(duì)應(yīng)項(xiàng)目獲得倫理審查批準(zhǔn)后，再向國(guó)務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門報(bào)批，待獲得批準(zhǔn)后方可開(kāi)始實(shí)施研究項(xiàng)目。