醫療器械標準在注冊審評中的應用研究

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心 審評二部，北京 100081

引言

醫療器械標準的應用幾乎貫穿于醫療器械產品的整個生命周期，不僅為產品的研發、生產、經營和使用提供了參考和依據，更為統一的監督管理提供了便利。注冊審評是醫療器械監督管理的一個重要環節，只有有效、合理的利用醫療器械標準才能提升注冊審評質量和效率。

1 醫療器械標準

《醫療器械標準管理辦法》第二條中明確指出“醫療器械標準，是指由國家食品藥品監督管理總局依據職責組織制修訂，依法定程序發布，在醫療器械研制、生產、經營、使用、監督管理等活動中遵循的統一的技術要求”[1]。醫療器械標準涉及醫療器械產品的整個生命周期，是各個活動中遵循的統一的技術要求。大部分標準是針對一類產品或特定內容制定的通用要求。企業在研制及生產醫療器械的過程中采用相關標準的要求，是控制產品風險、保證產品安全性及有效性的基本手段之一。

2 國際上醫療器械標準的應用

2.1 美國

《美國聯邦法規》第21篇861部分明確指出標準的應用可以為醫療器械的安全和有效提供合理必要的保證[2]。美國FDA采用“自愿性標準管理體制”，共識標準自愿采納[3]。

一般而言，使用共識標準對于醫療器械上市前提交材料并不是一個強制性的要求。注冊人可以選擇采用適用的共識標準，也可以選擇其他方式解決與驗證相關問題。但適當有效采納共識標準有助于提交注冊申請材料的簡化。共識標準在注冊審評中不具有強制性，是論證產品受益-風險時可以部分參考引用的指導性文件[4]。

美國FDA發布的《自愿共識標準在醫療器械注冊申請中的合理使用指南草案》中指出：自愿共識標準是行業與FDA工作人員的寶貴資源[5]。共識標準的使用可以提高產品的可預測性，促進上市前審評的合理化，并有助于提出明確的監管期望，更好地推進產品安全、有效的進入市場。且共識標準的使用為統一產品安全性和有效性的評價提供了參考，有助于促進國際監管的協調一致[6]。

使用共識標準是上市前提交材料非常重要的一部分，但單純使用共識標準并不足以證明產品滿足美國上市或進行試驗的所有要求[7]。《共識標準的認可和使用指南》中指出：共識標準應用得當可以簡化上市前審查流程，減少所需提交的文件數量。當提交人未合理使用共識標準的時候，審核人員有必要要求提交人提交額外信息以解決存在的問題。提交人對共識標準的不當使用也可能會導致其未提供對審評產品有意義且充分的信息，這樣反而會阻礙FDA對提交材料的審核，所以共識標準應有效、合理應用[8]。

2.2 歐盟

歐盟醫療器械標準管理體系由指令、協調標準以及符合性評估程序組成[9]。歐盟指令規定的是產品的基本要求；協調標準則是規定符合指令基本要求的技術規范，如果產品滿足相關協調標準，即可推斷該產品符合相應指令規定的基本要求；符合性評估程序是指直接或間接用來確定產品是否達到技術法規或標準相關要求的任何程序。產品評定合格后加貼CE標志，可在歐盟市場內自由流通[10]。

醫療器械上市必須經過符合性評估程序，以證明產品滿足指令的基本要求。技術文件是申請CE認證的制造商向CE認證機構提交的一份重要文件，它是認證機構審核發證的重要依據。CE技術文件中需要列出符合標準的清單。

為了便于制造商符合指令基本要求的規定，指令應借助于協調化的歐洲標準。標準的參考信息公布于官方刊物上。符合標準即可以認為符合相應的基本要求，盡管基本要求是強制的，標準的使用仍然是自愿的。指令只規定了基本要求，詳細的技術規范和定量指標則由相關協調標準規定[11]。

歐洲議會和理事會指令《關于技術標準化和法規領域制定信息規則程序》（98/34/EC）中對有關協調標準的制定進行了規范。98/34/EC指令定義歐洲標準為歐洲標準組織采納的可以重復或者持續適用的非強制的技術規范。根據歐洲標準組織的內部規定，歐洲標準必須轉化為其成員國的國家標準。

歐盟主要采用政府主導的“半自愿性標準管理體制”，在政府主導層面保證了產品的安全和有效，同時鼓勵企業在達到標準的基礎上自由采用標準。

2.3 日本

日本負責審查醫療器械的機構是PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency），即藥品醫療器械綜合管理機構[12]。日本按照風險等級從低到高將醫療器械分為了四類。其中，第I類醫療器械被認為是一般醫療器械，無需批準，直接向PMDA提交備案；第II類醫療器械被認為是管理類醫療器械；第III、IV類醫療器械被認為是高度管理類醫療器械。有認證標準的管理類醫療器械和高度管理類醫療器械向厚生省認證的注冊認證機構提交認證申請。無認證標準的管理類醫療器械和高度管理類醫療器械由PMDA審查。認證標準和批準標準由行政告示規定，認證標準基本引用日本工業標準。近年來為推進與國際標準（ISO/IEC標準）的整合化，日本工業標準不斷進行制定和修訂[13]。

厚生勞動省告示第122號文件中引入了全球協調工作小組（Global Harmonization Task Force，GHTF）發布的基本原則（GHTF/SG1/N41R9:2012，Essential principles），在進行醫療器械的制造銷售批準（認證）申請及備案時，申請人必須證明醫療器械與基本原則的符合性。基本原則類似于中國醫療器械注冊申報中的《安全有效基本要求清單》，在對基本原則的適用性逐項確認時，通常使用認證標準和批準標準作為依據[14]。

3 新法規下醫療器械標準在注冊審評中的應用

《醫療器械注冊管理辦法》指明“醫療器械注冊是食品藥品監督管理部門根據醫療器械注冊申請人的申請，依照法定程序，對其擬上市醫療器械的安全性、有效性研究及其結果進行系統評價，以決定是否同意其申請的過程”[15]。注冊審評是對擬上市產品進行系統評價，通過其安全性、有效性的研究及其結果來判斷其收益和風險是否可以接受，來決定是否允許其上市的過程[16]。國家食品藥品監督管理總局公布的醫療器械注冊申報資料要求十二項具體包括：申請表、證明性文件、醫療器械安全有效基本要求清單、綜述資料、研究資料、生產制造信息、臨床評價資料、產品風險分析資料、產品技術要求、產品注冊檢驗報告、說明書和標簽樣稿以及符合性聲明[17]。

申報資料中“3醫療器械安全有效基本要求清單”是一個總領性文件，其他資料是其關聯的證據，來保證全面的評價產品的安全性和有效性[18]。標準的應用貫穿于多個部分，比如：醫療器械安全有效基本要求清單、研究資料、產品風險分析資料、產品技術要求、產品注冊檢驗報告、說明書和標簽樣稿等資料。這些資料的形成均離不開相關標準的規范和參考，標準間接為注冊審評中系統性評價產品的安全、有效發揮作用，是醫療器械注冊審評的重要參考[19]。

3.1 新法規中標準的定位

《醫療器械標準管理辦法》第四條指出“醫療器械標準按照其效力分為強制性標準和推薦性標準”[1]。《醫療器械監督管理條例》第六條規定“醫療器械產品應當符合醫療器械強制性國家標準；尚無強制性國家標準的，應當符合“醫療器械強制性行業標準”[20]與條例配套的《醫療器械注冊管理辦法》第五十五條第（二）款明確規定的“（二）醫療器械強制性標準已經修訂，該醫療器械不能達到新要求的，不予延續注冊”[15]。綜上可見，滿足強制性標準是產品注冊的最基本要求。

《醫療器械標準管理辦法》第十五條規定“醫療器械研制機構、生產經營企業和使用單位應當嚴格執行醫療器械強制性標準。鼓勵醫療器械研制機構、生產經營企業和使用單位積極研制和采用醫療器械推薦性標準，積極參與醫療器械標準制修訂工作，及時向有關部門反饋醫療器械標準實施問題和提出改進建議”。第二十六條明確“醫療器械推薦性標準被法律法規、規范性文件及經注冊或者備案的產品技術要求引用的內容應當強制執行”[1]。上述條款明確了推薦性標準如適用則鼓勵采用，同時明確推薦性標準在被法律法規、規范性文件及經注冊或者備案的產品技術要求引用后應強制執行[21]。

除了在制定法律法規、規范性文件中已經采納的標準外，研究資料、產品風險分析資料和產品技術要求均是企業自主制定的。這些資料的形成必須滿足強制性國標和行標的要求，同時鼓勵采用推薦性標準中適用部分。其中產品技術要求制定應根據產品特點力求充分反映產品的性能、安全，有適用強制性標準和推薦性標準均應考慮采納，不采用的推薦性標準內容應給出等效方法，來論證產品的安全性和有效性[22-23]。對于新產品或含有新功能產品，尚無標準可供參考的也應按照產品的特點制定相關要求和試驗方法來控制產品風險[24]。注冊審評中也會根據審評經驗和產品特點對強制性標準要求外的性能和安全方面提出要求。

3.2 標準對安全有效性的貢獻

醫療器械沒有絕對安全，所謂的“安全”是相對“風險”而言，即經過風險評估后剩余風險可接受或“收益”>“風險”。醫療器械的復雜性、多樣性決定了不可能單純靠標準的組合應用來完全控制其風險，需要結合產品自身特點考慮標準未能涵蓋和控制的風險[25]。例如，對于治療類強激光設備，在評價其臨床應用的安全時，即使符合標準GB9706.1、GB7247.1、GB9706.20、YY0505的要求也不能完全保證臨床應用的安全性，還需通過研究驗證、體系控制、動物試驗和臨床試驗等量效關系研究來確定合適的治療參數來保證臨床的安全。醫療器械標準中的性能指標也僅是產品設計開發的參考值最低要求，是否能保證有效性還需要結合產品自身特點、臨床數據和其他研究資料進行驗證確認。符合標準只證明規定的某些性能或安全要求基本滿足，但是否能滿足臨床預期、產品是否受益大于風險，還需要對產品進行系統性評估。由此可知，符合標準是保障產品安全有效的必要條件而非充分條件[26]。

標準是評價安全有效的必要組成，但并不是滿足標準就可以證明安全有效[27]。標準不僅不能完全涵蓋非臨床部分的安全性、有效性評價，更不能代替臨床部分的安全性、有效性評價[28]。所以正確的認識標準的作用，才能更好地指導產品的注冊審評。

4 標準的應用建議

標準雖然在注冊資料中不是直接體現，但是標準的應用貫穿于產品研制、生產、經營、使用和監督的各個方面。參考國際上審評對標準的應用經驗，為了更好地服務于產業的發展和監管的需求，對標準應用提出以下建議。

（1）正確定位標準，合理應用。標準是貫穿于產品全生命周期的，是保障產品安全、有效的基礎。在產品的設計開發階段就應全面考慮標準的適用性，更好發揮標準對于產品的積極作用，而不是僅作為驗證和監督的一個工具。

（2）正確認識標準在技術審評中作用。滿足標準是產品安全有效的必要條件，但不是充分條件。產品的安全有效性需要全面科學的分析產品的安全性和有效性。標準的合理應用可以作為評價分析中強有力的證據，大大提高非臨床部分評價的工作效率。

（3）標準有自身的局限性，不能過分依賴[29]。我國目前標準覆蓋面不全，且存在滯后現象。許多高風險、新技術產品沒有相關的國家標準和行業標準。這就需要監管部門和企業投入更多的資源來為這類產品的安全、有效進行研究論證。

（4）正確對待強制性標準和推薦性標準。推薦性標準并非不重要，其也是論證產品安全有效的一個重要方面。建立產品為主導的意識，使標準服務于產品、服務于技術交流以及產業的健康發展。不是簡單的按強制性標準和推薦性標準來決定標準的地位和應用。

5 總結

醫療器械標準在醫療器械注冊審評中發揮著重要作用，但不是產品注冊審評的全部。正確認識醫療器械標準與注冊審評的關系才能更好地應用標準，提升注冊審評的質量和效率。