長鏈非編碼RNA MALAT1在神經系統相關疾病中的作用

左埒蓮1，歐 孜1，楊雪瑤1，李 婷1，何平平2，江麗萍1，王 剛3，歐陽新平

(南華大學 1.衡陽醫學院生理學教研室，神經科學研究所，湖南省分子靶標新藥研究協同創新中心，神經變性與認知障礙衡陽市重點實驗室；2.護理學院；3.附屬第一醫院心血管內科，湖南 衡陽 421001)

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長于200個核苷酸的非蛋白質編碼RNA，大多數lncRNAs由RNA聚合酶II轉錄，并被剪接和多腺苷酸化[1]。lncRNAs作為基因表達的關鍵調節劑，在腫瘤的發生發展中具有重要的調控作用[2-3]。其發揮功能的主要途徑是通過與染色質修飾蛋白形成復合物，或與轉錄因子相互作用，調控靶基因的mRNA表達；作為競爭性內源RNA(ceRNAs)與蛋白質編碼基因序列競爭結合miRNA；作為小RNA(如miRNA、piRNA)的前體和mRNA降解的調節因子[2]。腫瘤相關的長鏈非編碼RNA(LncRNA)MALAT1能夠通過上述途徑，調控腫瘤細胞的增殖、分化、轉移等功能[3]。最近研究表明，MALAT1在腦組織中表達上調，激活ERK/MAPK信號通路，促進神經突向外生長，抑制細胞死亡，與神經系統疾病發生發展密切相關[4]。本文旨在闡述MALAT1在神經相關疾病如神經退行性疾病、精神分裂癥、腦癱、神經損傷、神經性疼痛等中的分子機制作一綜述。

1 MALAT1與神經退行性疾病

1.1 MALAT1與阿爾茲海默癥

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s Disease，AD)是一種異質性神經退行性疾病，常表現為記憶的逐漸喪失[5]。在AD患者死后的腦組織中觀察到突觸喪失，可能與突觸縮放這一種補償性穩態的失衡有關。該過程涉及神經元興奮性和樹突結構的改變[6]。研究表明，MALAT1可通過抑制miR-125b的表達，引起IL-6和TNF-α表達水平降低，IL-10表達水平增加，促進神經突觸的增生，抑制神經元凋亡。但具體如何改變IL-6，TNF-α，IL-10表達水平的分子機制尚不清楚[7]。

1.2 MALAT1與帕金森

流行病學研究表明，65歲以上中國人群中帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)患病率約為1.7%，呈逐年上升趨勢，給患者家屬和社會帶來沉重負擔。PD的臨床癥狀有靜態震顫，肌強直，運動遲緩，焦慮，抑郁，認知功能障礙等。黑質多巴胺能神經元的退化和喪失，以及腦組織中多巴胺水平的降低被認為是PD發生的主要原因[8]。

在體外，使用N-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)處理MN9D多巴胺能神經細胞系；同時在體內，使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)處理C57BL/6小鼠，誘導PD。結果表明，在小鼠腦組織中，MALAT1和富含亮氨酸的重復激酶2(LRRK2)的表達水平增加，miR-205-5p的表達水平降低。進一步研究表明，MALAT1抑制MN9D細胞中miR-205-5p，促進miR-205-5p靶基因LRRK2的表達，誘導細胞凋亡。該分子機制，即，MALAT1/miR-205-5p/LRRK2調控軸的發現，有利于我們對PD發生發展分子機制的理解[9]。

1.3 MALAT1與腦缺血

缺血性腦損傷，或稱缺血性腦卒中，是世界范圍內死亡和殘疾的主要原因。腦組織缺血會導致局部腦組織及其功能的損害，其損害程度與缺血時間長短及腦組織殘存血流量有關。短期不完全性缺血引起的是可逆性損害，但長時間的完全缺血或嚴重缺血會引起梗死。快速重建閉塞血管，然后及時再灌注，被認為是治療缺血性腦損傷最有效的方法之一。然而，這種治療方法可能引起隨后的缺血再灌注(I/R)損傷[10]。

已有研究表明，過表達，MALAT1通過抑制miR-181c-5p，促進HMGB1，加重缺血性腦組織的炎癥反應[11]。在MALAT1表達上調后，可通過海綿作用下調miR-429的表達，降低DEX(右美托咪定)對缺氧缺血性腦損傷(Hypoxic Ischemic Brain Damage，HIBD)的腦保護作用，導致海馬神經元的凋亡[12]。然而，在缺血再灌注(I/R)損傷后，MALAT1水平顯著降低，導致學習和記憶能力的下降，細胞凋亡以及梗塞體積的增加，其具體機制有待進一步研究[13]。

1.4 MALAT1與癲癇

癲癇是最常見的神經系統疾病之一，也是一種常見的慢性大腦疾病，容易引起大腦海馬損傷，其特征是具有持久的誘發癲癇發作的傾向，影響全世界超過5000萬人。有研究證實，反復癲癇樣放電早期導致神經元的壞死，后期則誘發神經元凋亡[14]。文獻報道，癲癇大鼠腦組織中，MALAT1和c-Met表達增加，而microRNA-101(miR-101)表達減少。進一步研究明確，MALAT1上調，通過與miR-101結合，促進c-Met的表達，激活PI3K/Akt信號通路，導致癲癇大鼠海馬神經元自噬和凋亡。PI3K/Akt信號通路的抑制劑LY294002，可以逆轉MALAT1高表達引起的變化[15]。

2 MALAT1與精神分裂癥

精神分裂癥是一種影響約1%人口的衰弱性精神障礙，被認為是導致腦功能障礙的遺傳和環境因素組合的結果[16]。有研究評估了60例精神分裂癥患者和60例健康受試者外周血中HOXA-AS2、Linc-ROR、LncRNA MALAT1、MEG3、SPRY4-IT1、UCA1等6種lncRNAs的表達情況。其中在有關研究對象年齡相關的評估中發現HOXA-AS2，MALAT1和UCA1在患者組和對照組之間有顯著差異。MALAT1和UCA1的表達與患者病程呈正相關。在精神分裂癥患者海馬和額葉皮質區，MALAT1表達下調，海馬神經元的突觸密度降低。MALAT1可能參與精神分裂癥海馬神經元突觸的生長過程，其機制尚不清楚[17]。

3 MALAT1與腦癱

腦癱(小兒腦性癱瘓)是嬰兒腦未發育完全時由于腦損傷所致神經障礙綜合征，常表現為智力受損及行為異常[18]。糖氧剝奪復灌注(OGD/R)誘導凋亡的N2A神經細胞(Mouse neuroblastoma N2A cells，是腦癱細胞模型)中，MALAT1、BDNF的表達，以及PI3K，Akt的磷酸化水平下調，miR-1上調。將維生素B1和維生素B12引入上述N2A神經細胞中，LncRNA MALAT1、BDNF的表達，以及PI3K，Akt的磷酸化水平上調，miR-1下調。該研究表明，維生素B1和B12通過MALAT1/miRNA-1軸激活PI3K/Akt信號通路上調BDNF，減輕神經損傷，抑制腦癱大鼠神經元凋亡，改善腦癱大鼠的運動和記憶功能[19]。

4 MALAT1與脊髓損傷

脊髓損傷(Spinal Cord Injury，SCI)可導致永久性神經缺陷，每年約有17,000例新病例。lncRNAs參與SCI致病過程的作用，包括神經元丟失，星形膠質細胞增殖和活化，脫髓鞘，小膠質細胞激活和氧化損傷等[20]。減輕脊髓的氧化損傷對脊髓損傷的治療具有重要意義。H2O2能夠誘導PC12細胞(來自鼠嗜鉻細胞瘤的一種常用神經細胞株)的凋亡。H2O2刺激經過綠茶多酚(GTP)預處理的PC12細胞后，MALAT1表達明顯增加，β-catenin的表達水平，磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B(AKT)的磷酸化水平顯著升高。研究顯示，GTP通過上調MALAT1激活Wnt/β-catenin和PI3K/AKT信號通路，減輕H2O2對PC12細胞的損傷，保護PC12細胞免受MALAT1下調誘導的氧化損傷[21]。

5 MALAT1與神經性疼痛

神經性疼痛(Neuropathic Pain,NP)是一種復雜的慢性疼痛狀態，其發病機制復雜。通常由影響軀體感覺神經系統的組織損傷引起功能失調或受損的神經纖維向其他疼痛中心發出不正確的信號，引起神經性疼痛[22]。已有研究發現臂叢神經撕脫傷后，NP大鼠脊髓神經元中MALAT1水平降低。在體外，MALAT1的減少導致神經元自發電活動頻率增加，但對神經元凋亡無影響。進一步分析表明，在谷氨酸刺激過程中，MALAT1表達下調的神經元細胞內鈣濃度的變化明顯大于正常神經元。因此，MALAT1表達降低可能通過調節鈣離子濃度，增加脊髓神經元興奮性從而誘導NP，但其這一結論有待進一步證實[23]。

6 MALAT1與七氟醚誘導的神經毒性

七氟醚是一種新吸入麻醉藥，其物理性質優于現有吸入麻藥，誘導迅速，且組織攝取少，蘇醒也較快，對循環抑制也較輕[24]。近年來七氟醚被許多著名麻醉學專家譽為吸入麻醉的里程碑式藥物，并認為在兒童全麻誘導及其維持中有顯著優勢。

但最近研究結果顯示，用七氟醚麻醉的大鼠，其海馬組織中MALAT1的表達升高，海馬神經元細胞核固縮，部分神經元呈新月形和多穗形，且無法回恢復，神經元受損，甚至導致海馬神經元數量缺失。研究結果顯示，在七氟醚麻醉的大鼠海馬組織中促凋亡標志蛋白Caspase 3和Bax表達增加，而抗凋亡標記蛋白Bcl-2表達降低，神經營養因子BDNF和NGF的mRNA和蛋白表達降低。盡管，對于MALAT1如何調控海馬細胞中Caspase 3、Bax、Bcl-2、BDNF、以及NGF的表達，尚不清楚。但該研究結果表明，七氟醚是通過促進MALAT1的表達，導致海馬細胞的凋亡以及大鼠空間學習和記憶能力障礙[25]。

7 小結與展望

通過前文的描述，MALAT1與神經系統疾病如阿茲海默癥、帕金森、精神分裂癥、癲癇等的發生發展密切相關(如圖1所示)。MALAT1可以通過調控蛋白microRNA的表達、離子的濃度等不同的途徑，誘導神經系統疾病發生發展。其中MALAT1在阿爾茲海默癥、腦癱、腦缺血及脊髓損傷等疾病中上調，降低神經元損傷，抑制神經元凋亡，對神經系統起到保護作用。而在帕金森、癲癇及與七氟醚誘導的神經毒性中MALAT1的上調會誘導細胞的凋亡及神經元的損傷。因此，MALAT1的異常上調，對不同的神經系統相關疾病的發生發展有不同的作用，這可能與其作用的具體分子機制有關。然而，目前對MALAT1具體是參與神經系統疾發生發展的分子機制的研究，相對較少，有待于研究者進一步的研究。MALAT1在神經系統中功能和分子機制的研究，有利于深入理解神經系統疾病發病機制，為相關神經系統疾病的診斷、治療提供潛在分子標志物。

圖1 MALAT1在神經系統疾病發生發展中的分子機制