黃葵膠囊聯合纈沙坦治療臨床期糖尿病腎病的療效及機制

李雪俠 王鋒 陳剛 陳芳 李金民 周玉 張明 徐春榮

(徐州市第三人民醫院，江蘇 徐州 221002)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見而難治的微血管慢性并發癥，其發病率高達20%～40%，已成為發達國家終末期腎病的首要病因，并且是糖尿病患者死亡的主要原因之一〔1〕。

臨床期DN是DN的中晚期階段，患者已出現腎小球濾過率(GFR)降低，腎小球動脈硬化等癥狀，部分臨床期DN給予血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物治療后效果不佳，患者病情往往呈進行性發展，2～3年內即出現腎病綜合征〔2〕。

目前臨床上已有黃葵膠囊聯合ARB類藥物治療DN的報道，多注重該方案對DN的有效性，本研究主要以老年DN患者作為研究對象，觀察黃葵膠囊聯合纈沙坦對老年臨床期DN患者腎功能和炎癥因子相關指標的影響及對臨床期DN患者腎小管損害的保護作用，旨在揭示本方案治療臨床期DN的療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集2017年7月至2018年4月徐州市第三人民醫院內分泌科住院糖尿病腎病患者112例，其中男62例，女50例，年齡38～80歲，平均(61.1±8.8)歲，平均病程(9.4±5.2)年。診斷標準：患者診斷符合2014年中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組制定的DN標準〔3〕，同時符合DN診斷分期標準，屬臨床期DN。納入標準：①血壓≤150 mmHg/95 mmHg；②空腹血糖≤8.0 mmol/L，糖化血紅蛋白≤7.5 %；③糖尿病腎病Ⅳ期，24 h尿白蛋白排泄量≥300 mg，無腎衰竭表現；④近1個月未服用本研究所用藥物；⑤患者已簽署知情同意書。排除標準：①惡性腫瘤患者；②原發性高血壓及急性肝腎功能損害所致的腎病患者；③腎盂腎炎及泌尿系感染、結石等因素所致的繼發性腎損害患者；④藥物過敏者。將患者數字抽簽隨機分為兩組，一組為纈沙坦組(對照組)54例，其中男30例，女24例，平均年齡(61.6±8.0)歲；另一組為黃葵膠囊組(黃葵組)58例，其中男30例，女28例，平均年齡(61.3±9.5)歲。兩組性別、年齡比較差異無統計學意義。本研究已征得患者知情同意，并通過醫院倫理委員會審核通過。

1.2治療方法 所有患者接受糖尿病飲食、運動、降糖治療，對照組口服纈沙坦(常州四藥制藥有限公司)，40 mg/次，1次/d；黃葵組在服用纈沙坦同時口服黃葵膠囊(蘇中藥業集團股份有限公司)，2.5 g/次，3次/d；兩組療程均為6個月。

1.3觀察指標

1.3.1一般指標檢測 患者治療前后均利用臺式水銀柱血壓計測量血壓(收縮壓、舒張壓)，共測量3次，取其平均值。收集所有研究對象的身高、體質量，檢測體重。

1.3.2血液生化指標檢測 患者禁食12 h后于次日清晨抽取周圍靜脈血5 ml，采用深圳普門H9糖化血紅蛋白(HbA1c)分析儀測定HbA1c，OLYMPUS AU640全自動生化分析儀檢測、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血清胱抑素(Cys)-C等生化指標；利用Bender Medsystem公司酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測血清白細胞介素(IL)-6。

1.3.3尿液檢測 患者留尿前一天及留尿過程中避免劇烈運動,禁止高蛋白飲食，留取24 h尿液定量檢測24 h尿蛋白以計算尿白蛋白排泄率(UAER)〔UAER=24 h排出尿蛋白量(μg)/24 h尿量(L)〕；留取晨尿，測定尿β2微球蛋白(MG)、尿視黃醇結合蛋白(RBP)，均用全自動生化分析儀檢測。

1.3.4其他指標的檢測 利用Inifina VC Hawkeye Ⅳ型ECT測定雙腎GFR。

1.4統計學方法 采用Graphpad Prism5.0軟件進行t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后體重及血糖、血脂及血壓的比較 治療前兩組體重、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FPG、2 h PG及TC相比較均無統計學差異(P均>0.05)。與治療前相比，對照組治療后收縮壓、舒張壓及TG均明顯降低(均P<0.01)，黃葵組治療后，血壓、HbA1c、FPG、2 h PG及TC明顯下降(均P<0.01)，但TG水平無明顯降低(P>0.05)。另外，與對照組相比，黃葵組收縮壓的降低效果更明顯(P<0.01)，見表1。

2.2治療前后兩組腎功能相關指標的比較 治療后，對照組和黃葵組BUN、Cr、Cys-C、UAER水平均較治療前明顯下降(P<0.01或P<0.05)，而GFR水平較治療前明顯升高(均P<0.01)。與對照組比較，黃葵組治療后BUN、Cr、Cys-C、UAER水平降低幅度更為明顯(均P<0.01)，GFR增加幅度更明顯(P<0.01)，見表2。

2.3兩組炎癥因子及腎小管損傷相關指標比較 兩組治療后hs-CRP、IL-6、β2-MG及RBP水平均較治療前顯著降低(P均<0.01)；與對照組比較，黃葵組治療后hs-CRP、IL-6、β2-MG及RBP水平降低幅度更為明顯(P均<0.01)，見表3。

表1 兩組治療前后體重、血糖、血脂、血壓水平比較

與治療前比較:1)P<0.01；與對照組比較:2)P<0.01，表3同

表2 兩組治療前后腎功能指標水平比較

與治療前比較：1)P<0.01，2)P<0.05；與對照組比較：3)P<0.01

表3 兩組治療前后炎癥因子及腎小管損傷相關指標水平比較

3 討 論

DN是近年來糖尿病患者的主要致死、致殘原因。DN早期臨床表現為微量蛋白尿，若不及時治療，病情進展為臨床期(Ⅳ期)時患者可出現持續性尿蛋白，GFR降低及腎病綜合征等癥狀，其5年生存率僅為20%左右〔4,5〕。目前治療DN方法主要為嚴格控制患者血糖、血脂、血壓并加用ACEI或ARB類藥物〔6,7〕，有研究表明這種方法對于早期DN的治療效果較好，但對臨床期DN療效有限〔2,8〕。臨床實踐發現中藥制劑黃葵膠囊具有抗炎、抗氧化功能〔9〕，對早期DN有治療作用。將ARB類藥物纈沙坦與具有不同作用機制的中藥制劑黃葵膠囊聯用，或可發揮各自優勢互補作用而增強對臨床期DN的治療效果。

黃葵膠囊是中藥黃蜀葵花的提取物制劑，主要活性成分包括黃酮類、多糖類、鞣酸類及長鏈烴類等，其性味甘寒，有清利濕熱，解毒消腫之功效〔10〕，適用于DN濕熱癥如水腫、蛋白尿、血尿、舌苔黃膩的治療，實驗研究及臨床實踐均證實黃葵膠囊可減少蛋白尿、保護腎功能，延緩DN的進展〔11,12〕。本研究表明黃葵膠囊與纈沙坦聯合應用可有效降低患者尿蛋白排泄及保護腎功能，提示黃葵膠囊與纈沙坦聯合應用治療臨床期DN的效果要優于單用纈沙坦。

在DN中，高血糖、脂質代謝紊亂不僅加重了腎臟組織損傷，也刺激了炎性因子的產生，進而引起腎小球硬化和間質纖維化，因此炎性因子在DN的發生發展中具有重要意義〔13〕。hs-CRP和IL-6 都是體內重要的炎性因子，hs-CRP參與氧化應激等炎性反應過程，IL-6可激活淋巴細胞，促進腎小球系膜細胞增生，兩者在促進DN從早期向臨床期的發展中都具有重要作用〔14,15〕。本研究表明黃葵膠囊可以減輕臨床期DN患者的炎癥反應，這與以前的研究相一致〔16〕。

腎小管損害在DN的發生發展中也起著非常重要作用，DN早期腎小管損傷與腎小球病變同時發生甚至早于腎小球病變。β2-MG、RBP的分子量小，能自由通過腎小球濾過膜，正常情況下由腎近端小管重吸收和降解，當腎近端小管上皮細胞受損時，尿β2-MG、U-RBP含量增加，因此尿中β2-MG，U-RBP等蛋白含量變化可反映近端小管重吸收功能狀態。本研究提示臨床期DN患者腎小管功能受損較嚴重。黃葵膠囊具有保護腎小管上皮細胞的作用。

綜上，與單用纈沙坦相比，黃葵膠囊與纈沙坦聯用能更有效減輕患者體重、血壓和血糖，降低患者蛋白尿，保護腎功能，延緩DN的進程，對臨床期DN有較好的治療效果，這種療效可能部分是通過減輕患者的炎癥反應及保護腎小管上皮細胞來實現的。