曲美他嗪聯合小劑量CAG方案對老年AML患者療效及HBDH、LDH和p53蛋白水平的影響

張麗儀 何繼祥 方雨晴 李少媚 翟振民 姚淑儀 姜義榮

(東莞市人民醫院血液內科，廣東 東莞 523059)

急性髓系白血病(AML)是因造血干細胞過度增殖、出現分化成熟障礙等導致的以出血、貧血、感染等為主要臨床表現的一種造血干細胞惡性克隆性疾病，是一種較為常見的成人白血病，在全部成人白血病中占比約為70%〔1,2〕。老年人群造血系統主要為粒系造血，故老年人群發生AML風險較其他年齡段成年人更高，且相較于其他年齡段的成年人群，老年AML患者的死亡率更高、總生存率更低，可見為老年AML患者找到一種合理有效的治療手段極為必要且關鍵〔3〕。目前，臨床上并無標準化的老年AML治療方案，可供選擇的治療方案包括標準劑量化療、減低劑量化療、去甲基化藥物治療、新藥臨床試驗、造血干細胞移植、姑息性治療〔4〕。因老年患者常伴各類器官功能障礙，身體狀況相對較差，故并不適用造血干細胞移植，且實施誘導化療效果較姑息治療等相對更好。

CAG方案是目前常用老年AML治療方法，該方案中主要用藥包括阿克拉霉素、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子，方案治療效果雖理想，但所用阿克拉霉素屬于蒽環類藥物，這類藥物的使用確實提高了老年AML患者完全緩解率，但因老年患者常合并基礎疾病，在一定程度上也會增加患者早期死亡風險，多數患者常因高劑量蒽環類藥物的使用，出現心肌毒性相關反應，嚴重影響治療的進展〔5～7〕。曲美他嗪是歐洲心臟學會專家唯一推薦的新型抗心肌缺血缺氧代謝類藥物，有著理想的改善心肌缺血、優化能量代謝等功效，還可保護患者細胞水平及代謝水平〔8〕。因其具有的心肌保護優點，可考慮將其與CAG方案聯合用于老年AML的治療，以降低患者心肌受損程度，提高治療效果。但目前與之有關的研究并不多見，基于此，本研究對近幾年收治的老年AML患者使用曲美他嗪聯合小劑量ACG方案治療，旨在觀察聯合方案對療效及主要實驗室指標水平的影響。

1 資料與方法

1.1納入對象 在征得東莞市人民醫院醫學倫理委員會批準同意后，選擇2014年4月至2019年4月收治的老年AML患者120例作為研究對象。納入標準：①患者年齡均≥60歲；②均符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2011年版)》中相關診斷標準〔9〕；③全部患者及其家屬對本次研究實施方法、目的等內容均知情，并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他感染性疾病者；②合并精神疾病或心理疾病等無法很好的配合研究者；③合并其他惡性腫瘤疾病者；④合并其他心、肝、腎等重要臟器嚴重衰竭者。

1.2方法

1.2.1分組方法 全部120例老年AML患者中男67例，女53例；年齡60～85〔平均(70.12±6.57)〕歲；FAB分型〔10〕：M1型21例，M2型65例，M4型7例，M5型25例，M6型2例；其中25例合并高血壓，27例合并糖尿病；均確診為原發性AML。根據隨機數字表法將120例患者分為對照組與研究組，各60例。對照組男34例，女26例；年齡60～85〔平均(73.02±7.17)〕歲；FAB分型：M1型11例，M2型30例，M4型3例，M5型15例，M6型1例；其中13例合并高血壓，14例合并糖尿病。研究組男33例，女27例；年齡62～85〔平均(73.14±7.51)〕歲；FAB分型：M1型10例，M2型35例，M4型4例，M5型10例，M6型1例；其中12例合并高血壓，13例合并糖尿病。兩組性別、年齡、FAB分型、合并基礎疾病等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2.2治療方法 治療期間均給予患者保護重要臟器治療，必要時可給予抗感染及血小板治療，對照組接受小劑量CAG方案治療，研究組接受曲美他嗪聯合小劑量CAG方案治療。①小劑量CAG方案：于第1、3、5、7天使用阿克拉霉素10 mg/m2注入20 ml生理鹽水靜脈滴注，1次/d；于第1～14天，將阿糖胞苷10 mg/m2溶于5 ml生理鹽水皮下注射；于第1～14天將細胞集落刺激因子200 μg/m2溶于5 ml生理鹽水皮下注射。ACG方案的開展均以2個周期為1個療程，均持續治療2個療程后評價治療效果，療程之間間隔2 w。②曲美他嗪+小劑量CAG方案：在小劑量CAG治療方案的基礎上聯合給予研究組曲美他嗪(生產廠家：山西華元醫藥生物技術有限公司；國藥準字：H20100145；規格：20 mg)口服，20 mg/次，3次/d，進餐時服用。

1.3療效評價標準 參照《血液病診斷及療效標準》〔11〕中急性髓系白血病療效評價標準，根據患者臨床癥狀及體征、外周血檢查結果及骨髓象情況判定：(1)完全緩解(CR)：相關癥狀及體征均完全消失，外周血中性粒細胞計數絕對值高出1.5×109/L，血小板計數高出100×109/L，無白血病細胞，骨髓原始細胞1+2型不足5%，紅細胞與巨核細胞均正常，未見Auer小體，未檢出髓外白血病。部分緩解(PR)：患者臨床癥狀及體征及骨髓象3項中至少有1項達到CR的標準，骨髓象原始粒細胞1+2型不足20%；未緩解(NR)：患者經充分治療后仍未達到PR的標準。CR+PR為治療總有效率(ORR)。

1.4觀察指標 ①血清學指標：分別于治療前、治療2個周期時，于患者晨起后采集其空腹外周靜脈血4 ml，經10 min 3 000 r/min轉速離心處理后取血清，使用上海西唐生物科技有限公司提供的試劑盒，采用酶聯免疫吸附試驗測定患者血清p53蛋白，嚴格按照試劑盒說明書操作。同時使用進口全自動生化分析儀，采用生化法測定患者α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)、乳酸脫氫酶(LDH)水平表達。②不良反應：參照世界衛生組織抗腫瘤藥物毒性分級標準〔12〕評估患者治療期間發生的不良反應：包括血液/骨髓毒性、胃腸道毒性、肝功能、心肌毒性等，重點關注患者心肌毒性發生情況。

1.5統計學方法 應用SPSS20.0統計學軟件進行t、χ2、秩和檢驗。

2 結 果

2.1兩組療效比較 兩組治療總有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較〔n(%),n=60〕

2.2兩組血清學指標水平比較 治療前，兩組血清HBDH、LDH、p53水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療2個周期時，兩組血清HBDH、LDH、p53水平均較治療前顯著降低，且研究組治療2個周期時各指標水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組不良反應發生情況比較 兩組胃腸道反應、骨髓抑制、出血、肝功能異常、肺部感染等不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)；研究組治療期間心肌毒性(慢性心肌損傷)發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后血清學指標水平比較

與同組治療前比較：1)P<0.05

表3 兩組治療期間不良反應發生率比較〔n(%)，n=60〕

3 討 論

目前，AML的患病機制尚未完全明確，多認為與化學接觸、環境、病毒、吸煙等因素相關，且研究指出，正常的髓細胞在不同階段分化期間若出現惡性轉化也會誘發AML〔13〕。臨床上治療AML多給予患者CAG的治療方案，該治療方案用于AML的主要作用機制是通過粒細胞集落刺激因子(G-CSF)與AML細胞表達的G-CSF受體相結合，增強藥物的殺傷力與敏感性，加速粒細胞的成熟及釋放〔14〕。但隨著研究的深入，國內外有研究指出，CAG方案的使用會增加患者治療期間骨髓抑制等毒副反應發生風險，患者機體耐受性大大降低后則無法繼續治療〔15〕。

在CAG方案中用到的蒽環類藥物雖能夠幫助腫瘤患者存活率提高，但其帶來的心臟毒性問題也備受臨床關注及重視。蒽環類藥物導致的心肌毒性有明顯個體差異，常見劑量積累的慢性心功能損傷，心悸、乏力、水腫、呼吸急促、肺水腫等是其典型的癥狀及體征，部分患者甚至可發展為充血性心力衰竭，心衰伴隨的心律失常包括心臟傳導阻滯、心動過速、房顫等，可增加患者死亡風險，特別是老年人群，因其常合并基礎疾病，更易發生上述心肌毒性反應，死亡率激增〔16〕。可見，在老年AML患者治療期間，動態監測其心功能損傷情況，并在心功能損傷之前給予其心臟保護類藥物，對減少患者治療早期心肌損傷意義重大，這也利于改善患者預后，提高CAG方案實施的安全性?，F已有研究提出，開放KATP通道對保護機體心臟功能極為關鍵，故可考慮經藥物激活路徑模擬缺血預處理，達到理想的心肌保護目的。曲美他嗪作為一種藥理性預處理模型，能夠對長鏈3-酮脂酰輔酶A產生選擇性阻斷，對心肌游離脂肪酸β的氧化產生抑制之效，從而幫助心肌代謝由脂肪酸的利用轉化為葡萄糖的代謝，大大提高心肌缺血期間氧的利用度，這種心肌能量代謝的改變，可以發揮理想的抗心絞痛之效，從而緩解細胞內酸中毒的發生，減少自由基的生成及釋放，獲得理想的心肌細胞功能保護之效〔17，18〕。由上述機制可知曲美他嗪對可產生心臟缺血預處理之效，可經增強線粒體相關功能來減少心肌缺血損傷，獲得心臟保護之效。HBDH主要分布在機體心肌白細胞、紅細胞及腎臟內，是LDH活力的間接反映指標；LDH則能夠直接反映出機體白細胞水平；p53蛋白則是目前研究相對透徹的腫瘤基因。三者均是主要的反映AML病情血清學指標，其水平表達的升高及降低與疾病病情、預后、治療效果息息相關。本研究結果顯示，曲美他嗪聯合小劑量CAG方案治療老年AML不會影響治療效果，反之還會增加CAG方案實施的安全性。

綜上所述，曲美他嗪聯合小劑量CAG方案治療老年AML療效確切，可調節患者血清HBDH、LDH、p53水平，較單一的小劑量CAG方案更利于減少患者心肌毒性發生，且不會增加其他藥物毒性反應發生率，在提高用藥安全性方面有一定價值。