MVI陽性肝細胞癌的綜合治療進展*

李鵬程，余 挺 綜述，范德慶，△審校

1.遵義醫科大學，貴州遵義 563000；2.重慶市涪陵中心醫院肝膽外科,重慶 408000

肝細胞癌(HCC)是一種發病率和死亡率均高的惡性腫瘤[1]。目前，早中期HCC治療的主要方式為手術切除，但切除術后5年復發率超過70%[2]，預后較差。近年來，相關研究表明微血管侵犯(MVI)是HCC術后復發的獨立危險因素[3]，且與HCC術后總體生存率(OS)較差密切相關[4-8]。MVI可作為“種子”，在肝實質內引起微轉移。我國2015年版的《原發性肝癌規范化病理診斷指南》[9]對MVI進行了定義，主要指肉眼不可見，而在顯微鏡下內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團，多見于癌旁肝組織內的門靜脈小分支(含腫瘤包膜內血管)，也可見于肝靜脈內。近年來，已有不少團隊對HCC術后MVI陽性患者的治療進行一系列研究，本文就HCC術后MVI陽性的治療進展作一綜述。

1 介入治療

目前治療HCC術后MVI陽性患者的主要方法為術后輔助性經導管動脈化療栓塞術(TACE)，術后早期(1年內)行TACE治療可提高MVI陽性患者無瘤生存率[10]。已有研究表明，術后第一次行TACE治療的時間常在術后3～4周，此時患者已從手術創傷中恢復，而殘留癌灶微小以動脈供血為主，癌細胞仍處于快速增殖期，對缺血和細胞毒性藥物均敏感，碘油可阻斷其血供，化療藥物可殺傷癌細胞[10-11]。而后可根據患者體格、血液和影像學檢查，決定是否行后續TACE治療。MVI的發生概率與腫瘤直徑有關，它隨著腫瘤直徑的增大而增加[11-12]，在現有的研究結果中，普遍認為腫瘤直徑>5 cm且合并MVI的患者術后早期行TACE治療，其OS、無病生存期(DFS)或無進展生存期(RFS)較單純手術患者有顯著提高[13-16]。

在WANG等[14]的研究中，對于超過米蘭標準且合并MVI的患者，術后行TACE治療，其OS及DFS均明顯高于未行TACE治療的患者，未行TACE治療的患者術后6個月復發概率遠高于行TACE治療的患者，而對于符合米蘭標準的MVI患者，TACE組和非TACE組有著相似的OS和DFS，TACE療效有限。這一結論與WANG等[15]的結論[TACE可能只對中度(腫瘤直徑>5 cm)或高度(單個腫瘤伴MVI)復發風險的患者有益]及YE等[16]的結論[對于術后沒有發現MVI的患者，不建議使用TACE治療]類似。YE等[16]還發現MVI的發生不僅與腫瘤大小(腫瘤直徑>5 cm)相關，還與較高的血清甲胎蛋白水平(>400 ng/mL)及腫瘤包膜不全相關。血清甲胎蛋白水平>400 ng/mL、腫瘤直徑>5 cm、腫瘤包膜不全及MVI也是影響HCC術后OS及RFS的危險因素。

TACE治療經過多年的發展及完善，其術后不良反應輕微。在已有的研究中，常見的不良反應有嘔吐、上腹部疼痛、中性粒細胞減少及肝功能損害[13-15]，未發現極端不良反應。

筆者注意到，在現有的研究中存在幾個局限，目前的研究多為回顧性、單中心研究，且不同醫療中心使用TACE的藥物劑量不同及隨訪時間較短(<4年)，因此，現有研究可能存在選擇偏倚及長期結果仍有爭議的問題，期待更多大型、多中心及前瞻性的研究進一步證明術后輔助TACE治療對MVI陽性患者的療效。

2 放 療

放療主要是利用放療設備產生的射線(光子或粒子)經體外聚焦到腫瘤，破壞腫瘤細胞的DNA，導致腫瘤細胞死亡，從而達到控制腫瘤的目的。主要有三維適形放療、螺旋斷層放療、調強放療、立體定向放療等。隨著影像技術的發展和放療技術的不斷進步，運用三維適形放療、調強放療、圖像引導放療或立體放療，使定位相對精準，可直接作用于腫瘤，促使腫瘤細胞壞死、凋亡，同時減少周圍肝臟組織損傷，提高了放療療效，對于門靜脈癌栓(PVTT)、MVI患者療效顯著[17-18]。精準放療在HCC治療中也由以前的姑息性治療正轉變為肝移植過渡治療和根治性治療[19-20]。

WANG等[21]評估了HCC術后MVI陽性患者術后保守治療、TACE治療及放療的療效，放療組患者RFS及OS明顯改善(保守治療組中位RFS 9.21個月，OS 25.37個月；TACE組中位RFS 7.41個月，OS 28.85個月；放療組中位RFS 25.47個月，OS 72.54個月)，且TACE治療與保守治療比較，差異無統計學意義(P>0.05)。該結果與介入治療效果不同，可能提示術后TACE治療不能有效清除肝內殘留的微轉移灶，或許與MVI在TACE過程中碘油染色不清及MVI患者更有可能出現無法檢測到的微轉移灶有關。其次，TACE治療不僅擴展到與腫瘤相關的所有肝段，其不良反應會嚴重損害肝功能，而且機體遭受化療打擊后免疫功能下降，可能增加復發的風險。然而，適形放療或調強放療將放療精確的集中在腫瘤區，選擇性避開正常肝組織，可減少放療時的不良反應[22-23]。

目前，HCC術后MVI陽性的患者行放療的研究較少，放療效果及安全性仍需進一步臨床試驗加以驗證。相關研究表明，對于中晚期HCC或不可切除的HCC患者，特別是對于合并PVTT的患者，放療聯合TACE治療較單獨使用TACE治療更為高效、安全，二者具有明顯的協同作用[24]。因此，放療聯合TACE治療可能是未來HCC術后MVI陽性患者的主要治療方向。

3 靶向治療

分子靶向治療是治療晚期HCC的一種主流療法。索拉非尼是一種多重激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成的雙重作用。既往研究主要集中在索拉非尼對于無法手術或已遠處轉移的中晚期HCC的治療，并證實了索拉非尼的有效性；而對于HCC術后MVI陽性患者行索拉非尼治療的有效性僅有少量文章報道。付元等[25]對40例HCC術后復發患者進行TACE聯合射頻消融(RFA)及索拉非尼治療，研究發現TACE聯合RFA及索拉非尼較單純TACE聯合RFA治療能提升HCC術后復發患者的中位生存時間及RFS。WANG等[26]的一項開放式研究對索拉非尼組的14例HCC患者在肝切除術后30 d內應用索拉非尼400 mg/d治療，對照組的17例HCC患者僅單純接受肝切除術，結果顯示術后輔助性予以索拉非尼治療后RFS延長8個月。而在該研究中，所有患者都存在早期復發風險[衛星結節和(或)MVI]，這可能說明了索拉非尼對HCC術后MVI陽性患者有一定治療作用。

目前靶向藥物治療HCC切除術后MVI陽性患者在預防術后復發、轉移等方面的研究較少，因此對于索拉非尼在術后預防復發、轉移的有效性仍需進一步探索。相關研究表明，侖伐替尼比索拉非尼延長了中晚期HCC患者的RFS[27]。但對于HCC術后MVI陽性患者，侖伐替尼是否能夠影響術后復發轉移還有待進一步證實。

4 抗病毒治療

在我國的HCC患者中，絕大多數為乙型肝炎病毒(HBV)感染導致。在這些HBV相關的HCC患者中，其血管侵犯發生率(包括MVI和PVTT)明顯高于無HBV感染的患者。WEI等[28]在對合并乙型肝炎表面抗原陽性的HCC患者的多變量分析中表明，乙型肝炎e抗原陽性和檢測到的血清HBV DNA載量(>50 IU/mL)是血管侵犯的獨立危險因素。在LI等[29]的研究中，他們認為抗病毒治療是降低MVI發生的獨立保護因子，與非抗病毒治療組比較，術前行抗病毒治療組的患者其術后復發率較非抗病毒治療組減低。這可能的原因是抗病毒治療降低了血管侵犯的風險，從而減小了肝內復發風險。

綜上所述，HBV的復制與較高的血管侵犯率有關，這可能解釋了抗病毒治療的抗腫瘤作用，術前抗病毒治療不僅能夠降低或減緩MVI的形成，同時能夠降低HCC術后復發轉移率，也能夠降低HBV相關的HCC術后MVI陽性患者復發轉移的風險。

5 其 他

SIEGEL等[30]在138例接受HCC手術患者的病理標本中發現，體質量指數增加與MVI相關，肥胖患者體內瘦素水平明顯升高，而瘦素與血管生成相關。這或許提示了對HCC術后MVI陽性患者進行體質量控制可能對治療起一定的輔助作用。

6 小 結

在目前已有的對HCC術后MVI陽性患者的治療研究中，術后輔助TACE治療是目前研究的主流，其他治療包括放療、靶向治療、抗病毒治療等。術后輔助TACE治療MVI，現有的研究已較為完善。對于腫瘤直徑>5 cm，腫瘤切除后發現MVI陽性的患者，在切除術后輔助TACE治療能明顯改善DFS/RFS及OS；對于HBV相關的HCC患者，術前應積極進行抗病毒治療，減少MVI的發生率，術后結合TACE及抗病毒治療能夠有效降低HCC復發轉移的風險。目前對于靶向治療在HCC術后復發轉移的研究尚少，但隨著侖伐替尼的廣泛使用及新型分子靶向藥物的上市，以及MVI形成機制的逐漸清晰，分子靶向藥物對HCC術后MVI陽性患者的治療或許具有更加廣闊的前景。

術后輔助放療與術后輔助TACE治療哪個更有優勢，仍需要更多的研究證實，目前已有團隊在開展相應研究。相信隨著放療技術的發展，放療能夠在減少不良反應的同時提高患者的OS及降低復發率，術后輔助放療或許會成為治療HCC術后MVI陽性患者的主要治療手段。