甲狀腺機能減退性肌病的研究現狀

吳小琴，張雅薇

（江西省萍鄉市人民醫院，萍鄉 337000）

甲狀腺功能明顯或亞臨床異常是一種常見的內分泌疾病，國外報道患病率為5%-10%，而甲減的患病率高于甲亢[1]。 我國2010 年普查顯示臨床甲減患病率為1.1%， 亞臨床甲減患病率為16.7%[2]。 原發性甲減臨床最常見，其中自身免疫性甲狀腺炎、 甲狀腺手術及甲亢同位素碘治療是導致甲減的三大主要原因，占90%以上。 甲狀腺功能的測定有助于識別甲功異常，也用于監測治療效果。 血清肌酸激酶和其他肌酶的升高可出現在甲減人群，因此，對于不明原因、持續的肌酸激酶升高的患者，需考慮甲減。 根據美國甲狀腺協會指南[3]，臨床上發現血清肌酸激酶、 乳酸脫氫酶持續升高2周以上， 即可進行血清促甲狀腺素檢測以確定或排除甲減，尤其在肌酸激酶、乳酸脫氫酶升高的同時，伴高膽固醇血癥、低鈉血癥及貧血。

關于甲狀腺功能減退癥的神經肌肉并發癥的文獻資料主要是基于一些回顧性分析和小案例病例報道。 甲狀腺激素的缺乏可能涉及周圍神經系統的一個或多個方面：神經纖維，神經-肌肉接頭及肌肉纖維[4]。 除了嗜睡、怕冷、體重增加、皮膚粗糙、反應遲鈍、言語遲緩外，甲減患者也常有肌肉受累的癥狀[5]。 這些影響病人生活質量的肌肉癥狀包括運動不耐受、肌痛、肌痙攣、肌肉僵硬及肌水腫[6]。 由于上述癥狀普遍，因此甲狀腺機能減退性肌病(hypothyroid myopathy，HM)一詞應適用于那些肌肉受累癥狀在臨床表現中占主導地位的患者，在這種情況下，肌肉受累癥狀可能是唯一的癥狀，而甲狀腺功能減退癥的典型癥狀和體征則不存在或者很輕[6]。 本文回顧國內外HM 的文獻，對HM的病理生理、診斷和識別等做一簡要回顧，以增進內分泌學者對HM 的認識。

1 HM 的病理生理學

1.1 糖原代謝和氧化磷酸化的改變 在骨骼肌葡萄糖代謝的主要調控激素為血清T3、 胰島素及兒茶酚胺。 在三羧酸循環中，T3 可向上調控許多基因，其中包含了編碼泛醌氧化還原酶的基因及編碼細胞色素c 的基因。 另外，細胞色素氧化酶和ATP合成酶的基因也受T3 調控[7]。 甲狀腺功能減退會誘發一種代謝性肌病，尤其是在能量產生下降的線粒體內，這抑制了主要的氧化途徑（底物結合，底物氧化），也使呼吸鏈功能出現障礙[8]。 能量消耗的減少一部分與肌球蛋白異構體的缺失有關，另一部分與肌膜運輸的損傷有關。運動不耐受可能是由于與線粒體代謝障礙相關的代謝途徑異常所致。 Na+-K+-ATP 酶數量的減少提示細胞內Na+水平異常，亦解釋了神經細胞膜興奮性的頻繁紊亂。 此外，有氧能量途徑的缺乏導致厭氧途徑出現，糖原在肌肉細胞內分解代謝成丙酮酸，使pH 突然下降，肌肉的抽筋和肌肉的疲勞隨之出現[8]。

1.2 肌動蛋白-肌球蛋白單位的改變 T3 也作用于許多涉及肌肉功能的非酶促基因的轉錄。其中一個基因編碼MyoD， 它可調節肌肉細胞的再生和增殖。 另外，MyoD 基因可上調 α5 整合素、α 和 β-連環蛋白、錨定蛋白G、血影蛋白、與肌動蛋白相關的ARPC2 蛋白、原肌球調節蛋白、微管蛋白和橋粒蛋白的轉錄[9]。 甲狀腺激素影響骨骼肌的代謝，有研究表明,L-T4 調控了許多參與mRNA 成熟、細胞外信號轉錄和細胞能量代謝的基因。 在骨骼肌中,甲狀腺激素作用于基因編碼蛋白，而這些蛋白參與了神經肌肉傳遞的突觸機制和肌肉收縮的電機制[7]。

2 HM 的診斷和識別

2.1 臨床表現 HM 患者的臨床癥狀并無特異性，因不常見，此類疾病常被臨床醫生忽視。但其肌病，可能是此類患者就診的首要原因。在一些HM 患者中，缺乏典型的肌病癥狀和漸進性近端無力，相反，患者主因勞力性疼痛、僵硬、肌痛、疲勞和肌肉痙攣而向神經科醫生咨詢[10]。 HM 臨床表現類似多發性肌炎、肌營養不良、代謝性肌病, 需與各種原因導致的肌病進行鑒別。 甲減患者可出現一組或多組肌群的肌力下降，特別是頸屈肌、斜方肌、髂腰肌等近端肌群，盡管存在肌無力癥狀,但查體肌力未見明顯下降,考慮可能是由于肌肉耐力下降導致的肢體無力[11]。 國內學者陳靜[12]對 30 例 HM 患者的臨床癥狀進行歸納，30 例患者均出現無力、疲乏癥狀，表現為雙下肢行走緩慢，上下樓梯或下蹲起立困難；10 例患者出現表情呆滯、食欲下降、咀嚼無力、舌僵硬、食物咀嚼后雙側顳肌呈球形隆起；13例患者出現顏面部、 下肢水腫；8 例患者出現肌肉假性肥大癥狀，表現為股四頭肌、舌肌、肩胛帶肌肥大現象。 國外學者Alessandro S 等[13]歸納了150例來自各個國家HM 患者的病例報道，總結了HM的臨床癥狀和體征包括：疲乏、肌痙攣、肌肉疼痛、掌腱膜攣縮、關節活動受限、腕管綜合征、扳機指、行動和反射遲緩、肌水腫。

2.2 生化診斷-肌酶 57%-90%的甲狀腺功能減退患者血清肌酶，尤其是肌酸激酶（creatine kinase，CK）濃度升高。 然而，血清CK 升高的特異性較低，因為它可以由任何原因造成肌肉損傷所致。在HM中， 血清CK 值的增加幅度在正常上限的10 到100 倍之間。 在甲減的多肌樣表現中，血清CK 水平通常很高。 血清CK 值與血清TSH 呈正相關，與血清FT3、FT4 呈負相關， 與生化性甲減嚴重程度相關，但與肌病癥狀的臨床嚴重程度無關[14]。此外，在沒有心肌病的情況下，可發現心肌CK 同工酶值(CK- MB)亦增高。 從左旋甲狀腺素鈉片（L-T4）替代治療開始幾周后，血清CK 水平逐漸降至正常范圍[15]。

2.3 儀器診斷-肌電圖 有關肌電圖的研究顯示，運動單位電位的平均持續時間與原發性肌病相同，而多相電位的持續時間卻增加[11]。然而，這些肌電圖異常只發生在一半的HM 患者中[16]。由于特異性不高， 故肌電圖不能作為具有相關鑒別價值的診斷工具。

2.4 組織病理學 甲減累及骨骼肌是由于肌纖維由快收縮型向慢收縮型轉變、糖胺聚糖沉積、肌動蛋白-肌球蛋白單位收縮性差、肌球蛋白ATP 酶活性低、ATP 轉化率低引起[11]。甲減骨骼肌病理中，肌纖維萎縮和中央核計數增加是臨床肌病的證據，在超微結構病理學上， 糖原異常積累在肌病嚴重程度中比重較大，其持續消退與T4 治療后病情改善并行[17]。 莫迪[18]報告了 15 例 HM 患者，在 73%的患者中，中央核的存在與甲減的嚴重程度、甲減的持續時間、肌肉肥大、肌肉搐搦有關，但與肌無力無關。 免疫熒光染色顯示：甲減性肌肉的肌纖維膜、細胞質和中央核著色，其結果提示HM 中央核的存在可能是由于破壞骨骼肌結構的胚胎蛋白再次激活[20]。

3 HM 的治療

HTM 的治療為L-T4 的替代治療。甲狀腺激素替代治療對HTM 患者有效, 經治療后CK 水平會迅速下降,數周恢復正常,通常CK 早于TSH 水平恢復正常,臨床癥狀恢復的較為緩慢,尤其是肌無力[19]。藥物治療的反應可能與肌肉損傷的嚴重程度相關，Torres CF 等[20]報道了一名患有嚴重甲狀腺功能減退癥的59 歲男性患者，合并嚴重感覺神經病、腕管綜合征、輕度運動神經病和中度肌病，替代治療使本例患者嚴重的神經癥狀消失， 但疲乏和肌肉萎縮仍然長期存在。

4 HM 的罕見形式

4.1 橫紋肌溶解 橫紋肌溶解是一種是指由各種原因導致橫紋肌肌膜受損或損傷， 引起大量肌紅蛋白、 肌酸激酶及乳酸脫氫酶等細胞內成分進入血液循環， 導致內環境紊亂及臟器功能損害的一組臨床綜合征。 橫紋肌溶解通常表現為肌無力、肌痛和茶色尿三聯征， 其嚴重的并發癥為急性腎損傷。 甲減引起的橫紋肌溶解較為罕見[21，22]，常因劇烈運動、使用調脂藥物（他汀類藥物）、酒精、腎衰竭等加重。 甲減患者易合并高脂血癥，甲狀腺激素替代治療可使血脂水平恢復正常， 對此類患者可先不進行調脂治療，并慎用他汀類調脂藥，防止誘發和加重橫紋肌溶解。 甲減引起橫紋肌溶解的直接原因尚不清楚。 有研究表明可能與糖原分解缺陷、線粒體代謝障礙及線粒體酶活性低相關[23]。

4.2 急性筋膜間隔綜合征 急性筋膜間隔綜合征（acute compartment syndrome，ACS） 系四肢特定的筋膜腔室縮小或腔室內容物增加、壓力升高，引起的肌肉與神經干發生進行性缺血壞死。 甲狀腺功能減退相關的ACS 國內尚無文獻報道， 國外僅見個案[24,25]。

4.3 Hoffman’s 綜合征 Hoffman’s 綜合征首先由Hoffman 學者在1897 提出。 多見于甲減情況長期未被糾正的男性患者， 以近端肌肉無力及肌肉假性肥大為特征，常表現為肌肉僵硬、無力、腱反射減退、伴或不伴有假性肌強直，腓腸肌最常受累[26-29]。 甲狀腺激素替代一旦開始，該病的預后良好，大多數肌病癥狀隨時間的推移而緩慢消退。

4.4 Koche-Debre-Semelaigne （KDSS） 綜合征KDSS 是一種罕見的肌肉假性肥大，與長期的中到重度甲減相關，主要發生在兒童。 這種疾病在一出生就有甲減篩查的國家很少見， 但在那些沒有此類常規篩查計劃的國家，甲減的診斷可能會延遲，而這可能是導致該病發生率較高的原因。 兒童通常有甲減的明顯癥狀， 其嚴重程度通常與肌肉假性肥大和肌肉痙攣直接相關。 假性肥大最明顯的部位是軀干、四肢、手、腳、舌頭和面部肌肉。 患兒肌肉假性肥大與其較小的身體比例不協調， 故其外觀類似運動員或大力士[30,31]。

綜上所述， 在缺乏甲狀腺功能減退的一般表現或甲狀腺疾病病史的情況下，HM 易漏診或誤診，導致診斷和治療延遲。 臨床醫生應了解此病的癥狀、體征、生化指標的改變及罕見形式等，及時給予甲狀腺激素的替代治療， 從而提高患者的生活質量。