醫用敷料用海藻酸鹽纖維研究應用進展

劉津池 ，于 淼，王 俠，金佳勤

(青島大學 紡織服裝學院，山東 青島266000)

生物醫用紡織品是以材料學科為基礎，紡織學科為依托，醫療保健和臨床醫學為適用領域的新型應用類深度交叉學科的產物。皮膚作為人體免疫系統第一道防線，能夠抵抗外界抗原侵入人體，防止疾病發生，維護人體健康等。而皮膚一旦產生破損或產生人體內部組織功能性或結構性損壞即稱之為傷口[1]。正確處理傷口并使之能夠迅速愈合是保證人體健康的關鍵。傷口愈合周期可分為通過炎癥和滲出反應來保護傷口的炎癥期，通過傷口邊緣新生肌纖維母細胞生長牽拉來修復縮小創面的增生期，通過肉芽組織增生、表皮及其他組織再生實現修復定型的塑型期。

炎癥期中，適當的炎癥反應能夠阻隔外界抗原、提供利于傷口愈合的微環境，但是傷口處理不當導致的過強炎癥和過量創面液滲出則可能引發內分泌系統紊亂、感染等癥狀，甚至危及生命安全[2]。如果在治療過程中及時使用最優創面用藥載體——傷口敷料，采用合理的換藥方法，遵循恰當的換藥間隔時間，就能夠將炎癥控制在合理范圍，并加速傷口創面愈合，縮短治療周期。

Winter等提出濕潤性傷口愈合理論模型，在豬的傷口覆著一層聚乙烯膜，可以隔絕外界抗原，維持一定的創面愈合濕度，使傷口修復速率提升至少100%[3]。在傷口療愈期間，覆敷料于創面，可暫作屏障隔絕病菌、灰塵等，使創口附近維持清潔、暖濕的利愈環境，極大降低感染概率，縮短病程，減少患者痛苦。

現階段應用型醫用敷料可以分為3大類:天然類、合成類、藥用類[4]。海藻酸鹽敷料是一類提取自褐色海藻植物的天然敷料。圍繞海藻酸鹽在醫藥領域的產品開發與應用，介紹了敷料用海藻纖維的臨床應用和性能改良歷程，總結了其優異性能，設想了未來研究方向與著眼點。

1 結構與制備

1.1 海藻酸鹽結構

海藻酸鹽是海藻酸與鈣、鈉等金屬離子結合形成的，是大量存在于褐藻細胞壁及細胞間黏膠質中的天然大分子材料。該物質無毒性，可降解，生物活性高，人體相容性好，具有很高的食藥安全系數，因此極適宜用作敷料等醫用耗材。

海藻酸是一類由β-D-甘露糖醛酸(M單元)和α-L-古羅糖醛酸(G單元)組成的線性聚陰離子型多聚糖，分子式為(C6H8O6)n，如圖1所示。其中，G單元較小的空間位阻有利于在溶液中發生離子交換和分子交聯作用，適度剛性有助于穩定海藻酸鹽分子結構；M單元結構較為緊密，不易發生離子交換。因為G單元和M單元具備不同性質，所以這2類單元在分子中組分比例和結構位置會對海藻酸鹽成膠性能、粘黏性、離子選擇等產生影響[5]。

圖1 海藻酸M單元與G單元

1.2 海藻酸鹽制備

海藻酸鹽是以海帶、巨藻、裙帶菜、馬尾藻、昆布、墨角藻等褐藻類植物為原料提取出來的，具體步驟為:首先用氫氧化鈉溶液浸泡海藻，使不溶性海藻酸鹽分子結構中金屬離子與溶液中鈉離子發生離子交換，生成水溶性海藻酸鈉；接著對反應后溶液進行過濾，在得到的濾液中加入氯化鈣，使海藻酸鈉中鈉離子與鈣離子發生離子交換，生成海藻酸鈣；然后通過酶助提取法、丙酮提取法等進行轉換和進一步提純，即可得到高純度海藻酸鈉。2006年Qin等采用濕法紡絲方法，將質量分數為6%的海藻酸鈉水溶液通過噴絲板擠入到質量分數為1.5%的氯化鈣水溶液中，所得初生纖維先在熱水中拉伸，后用水洗滌，再經丙酮萃取、干燥，制得海藻纖維，經過梳理用作醫用敷料[6-7]。改良制備方法能提升敷料性能，如嘗試針刺法、水刺法等制備海藻酸鹽無紡布可以提升吸收性能；與炭層等復合制備多層敷料可以增加除臭、促愈等功能。

2 應用歷程

1881年Stanford發現褐色海藻提取物有濃縮溶液、凝膠成膜的能力[8]。1986年Groves A R等將海藻酸鹽敷料用于治療燒傷供皮區創面，發現該敷料對組織液吸收率約為棉紗布3倍，能夠大大加快創面愈合[9]。1989年Thomas等發現在治療患者下肢潰瘍時，海藻酸鹽敷料處理組創面愈合率較凡士林紗布提高30%左右，且治療過程中患者傷口疼痛感明顯降低[10]。1991年Clarke等將海藻酸鹽敷料用于治療褥瘡，臨床試驗表明海藻酸鹽敷料處理組創面面積每周減小約2.39 cm2，對照組約0.27 cm2，褥瘡創面治愈速率顯著提升[11]。2015年Pillai R G發現在海藻酸鹽敷料支持下的鐘形包皮環切術，發生出血并發癥幾率大幅降低[12]。通過這些臨床案例可以發現，海藻酸鹽敷料具有較好吸濕、凝膠性能，相較于其他敷料，還具有促進傷口痊愈、減輕患者痛苦等優勢。

海藻酸鹽纖維是一種包容性較強的共混原材料和給藥載體，可以根據臨床實際需求通過添加、共混、復合等方式在海藻酸鹽纖維中添加要素，一定程度彌補不足與缺點，提升其應用優勢，后續可以從適度吸濕、消毒抗菌等要素深入研究。通過改進生產制備工藝，能夠在降低生產成本的基礎上，一定程度提升海藻酸鹽敷料性能。表1列舉了一些海藻酸鹽敷料性能改良方面有代表性的工作。

表1 海藻酸鹽敷料性能改進方法及性能研究(部分)

3 性能及相關作用機理

3.1 吸濕凝膠

干燥創面的新生組織和神經末梢易被敷料粘附，換藥會對其造成傷害，增加患者痛苦，延緩創面愈合[24]。而海藻酸鹽敷料形成的凝膠不易粘附皮膚，能有效減輕換藥痛苦、避免二次傷害。這是因為海藻酸鹽中多價金屬離子易與傷口滲出液中鈉離子發生離子交換，釋放被封閉的羥基，增加吸濕基團，提升吸濕性能；且海藻酸鈉溶液有極高的表觀黏度，敷料微小腔隙充分吸收傷口滲出液后即可具備凝膠性能。此時海藻酸鹽纖維敷料不僅能維持溫濕度適宜的閉合創面環境，還可以阻隔灰塵、病菌等，形成輕度負壓，利于神經形成和上皮修復。凝膠能防止傷口滲出液擴散，保護新生神經，且敷料不與創面產生粘連，易被整體取出。干燥的海藻酸醫用敷料可吸收自身質量20倍以上的創面滲出液，并將其移出傷口表面；對于干燥型傷口，凝膠態海藻酸鹽敷料又能為其補充足夠水分[25]。所以應用海藻酸鹽敷料能延長敷料單次使用時長，減少敷料更換頻次，降低醫療成本。

提高纖維吸收液體的能力對于增強單位海藻酸鹽敷料醫用效能有重要作用。高M單元海藻酸鈣纖維吸濕性能與凝膠性能均大于高G單元海藻酸鈣纖維。因此優化海藻酸鹽纖維內部結構，開發高M單元海藻酸鹽纖維，設計合理的敷料紡織品結構能夠有效提高海藻酸鹽敷料凝膠性能。

3.2 抑菌抗感染

金黃色葡萄球菌、念珠菌和大腸桿菌等病原微生物易在溫暖潮濕的傷口上快速滋生，所以臨床上傷口常因感染而難以愈合。傷口創面富含的蛋白酶、炎癥因子和氧自由基為細菌繁殖提供有利環境，使傷口更難治愈。若創面局部組織細菌濃度達到1×105cfu/g，即定義為感染[26]。傷口感染在創傷、燒傷和手術等出現創面的情況下發病率較高，是嚴重影響人們生命健康的全球性衛生保健問題。

葉思等發現，應用海藻酸鹽纖維敷料等密閉性敷料的傷口感染率約為應用傳統敷料感染率的1/3[27]。生物機體應激反應會大幅提升開放創面感染發生率，所以盡早使用醫用敷料封閉創面，可以有效控制傷口細菌繁殖，一定程度避免感染等并發癥發生。海藻酸鹽敷料凝膠能阻擋外界細菌侵入，凝膠環境有利于保持吞噬細胞活性，降低感染發生率。

在實用醫用敷料基礎上，根據病患實際需求及時加入抗生素或金屬等有效抗菌成分，有助于提高抗感染效率，控制創面出血、保持體溫、促進創面愈合。在海藻酸鹽敷料中添加抗菌物質，凝膠狀態下的敷料能夠緩慢釋放低濃度抗菌離子，實現抗菌消炎，且長效抗菌能極大減少換藥次數，縮減創面愈合周期。因此，兼具多種功能的復合型醫用敷料開發是未來醫療用品的開發方向。

3.3 止血愈合

傷口愈合是一個包括凝血、炎癥、增生、膠原沉積、傷口收縮的復雜生物過程[28]。海藻酸鈣敷料有助于傷口止血、愈合，其止血性能主要源于鈣離子對血小板的激化作用及凝血效應:鈣離子通過激化血小板釋放纖維蛋白鏈，形成有良好止血性能的血栓，加入鋅離子可進一步強化海藻酸鈣激化作用及凝血效應，提高止血性能[29-30]。首先海藻酸鹽分子鏈上的-COOH基團與血液中氯化鈉分子反應生成海藻酸鈉，改變血液電離平衡，激活凝血因子及凝血過程。然后新形成的海藻酸鈉分子內部“鉆石樣”空間結構大量吸收血液中水分，提升血液濃度、黏度，減慢創面傷口血液流速。接著海藻酸鈉膨脹形成的黏性結構堵塞毛細血管末端，迅速發生粘附反應，聚集血小板，從而加速止血進程[31]。

海藻酸鹽纖維大分子上羧基水合能力強，水分子可到達的無定形區較大，所以單位質量海藻酸鹽纖維吸濕量是同等質量棉紗的2倍以上[32]。海藻酸鹽纖維對與生理鹽水成分類似的傷口滲出液吸收性能是棉纖維和甲殼素纖維的數10倍以上，所以海藻酸鹽纖維作為醫用敷料性能遠遠優于兩者[33]。海藻酸鹽凝膠具有通透性，氧氣以海藻酸鹽纖維的立體結構構成的腔隙和“自由水”為通道進入創面層，使傷口表面能保持一定氧氣濃度，營造良好創面痊愈微環境[34-35]。海藻酸鹽敷料保持的適量創面滲出液能促進成纖細胞、角質細胞和內皮細胞生長，且創面濕潤環境可以保持細胞活力、加快表皮細胞遷移、促進創面愈合[36]。海藻酸鹽免疫原性受M-嵌段量影響，高M-嵌段量海藻酸鹽可以誘導更高水平細胞因子產生，進一步促進傷口愈合[37]。

3.4 生物相容性

止血敷料對宿主來說是異物，與創面接觸后會觸發機體免疫系統，使機體出現排異反應，一定程度上影響創面愈合[38]。Lansdown將海藻酸鹽纖維植入老鼠皮下組織，24 h、7 d、28 d及12周后海藻酸鹽纖維逐漸被血管化、含成纖細胞薄膜覆蓋，且老鼠無其他不良反應[39]。敷料用海藻酸鹽纖維作為一種生物醫用紡織材料，對生物體有良好的相容性，對機體細胞沒有毒性，不會引發炎癥；用溫鹽水浸濕后可整片去除，能減輕患者換藥痛苦，縮短傷口療愈時間。海藻酸鹽敷料通過纖維吸濕膨脹在創面表面形成低黏性、凝膠狀濕潤接觸層，有助于細胞遷移和血管生成。

4 結語

海藻酸鹽纖維醫用敷料的主要原料來源于可再生的褐藻等藻類，開發可再生海洋生物資源是貫徹落實“海洋強國”戰略的重要舉措。在醫藥領域，海藻酸鹽纖維憑借其優秀的吸濕凝膠、抑菌、止血、水氣通透能力、良好的生物相容性，能緩解傷口異味、控制傷口滲出液、降低感染風險、修復傷口創面，已經開始投入規模化應用。但在實際應用中仍存在成本較高、制備工藝復雜等限制。其過強的吸濕性也可能會引起傷口脫水，且該敷料自身沒有黏附性，需要搭配其他輔助材料才能投入臨床使用。

在未來醫用敷料用海藻酸鹽纖維研究中，需要改進其生產工藝，降低生產應用成本，提升該類型敷料使用便捷性；開發與海藻酸鹽纖維相配伍的混紡纖維組合；通過控制G、M單元占比改良其吸濕性能，控制其吸濕性保持合理范圍，在避免對人體造成傷害的前提下提高其凝膠性能；開發兼具抗菌、防感染、修復等多種功能的海藻酸鹽纖維敷料，開發能夠便利給藥的海藻酸鹽纖維、面料結構，研究海藻酸鹽纖維作為藥物載體支架的應用可行性；在海藻酸分子結構中增加特殊分子鏈，拓展海藻酸鹽纖維在醫療領域的使用范圍等。