以全血細胞減少為首發癥狀的系統性紅斑狼瘡并發自身免疫性低血糖1例報告及文獻復習

史 妍，孫 艷,2，石 光，于 瓊，唐 艷

(1.吉林大學第二醫院腫瘤血液內科，吉林 長春 130041；2.鄭州大學第一附屬醫院消化內科，河南 鄭州 450000)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種原因不明、累及多系統損害的自身免疫性疾病，臨床表現多樣，易并發血液系統損害，甚至有很多患者是以血液系統異常為首發癥狀，容易被誤診。SLE典型特征是產生針對造血系統及其以外不同組織的自身抗體。因此，部分患者可在疾病的不同階段并發不同組織受累的表現。某些自身免疫性疾病，如SLE和Graves病可伴發自身免疫性低血糖(autoimmune hypoglycemia，AIH)。其中B型胰島素抵抗綜合征(type B insulin resistance syndrome，TBIRS)是一種罕見的AIH，由KAHN等[1]在1976 年首次報道。截至2016年，全球報道不超過100例，國內僅有幾例個案報道[2]。因胰島素受體自身抗體(insulin receptor autoantibodies，IRAbs)檢測的局限性，診斷率較低，目前有研究者[2]提出： IRAbs陽性不是TBIRS診斷的必需條件。現將本科收治的1例以全血細胞減少為首發癥狀且臨床考慮并發TBIRS的SLE患者臨床診療經過報道如下，并復習相關文獻, 以期提高臨床醫生對該病的認識。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者，男性，70歲，因頭暈和乏力3個月、加重2周于2018年12月29日收入吉林大學第二醫院腫瘤血液科。該患者入院前3個月無明顯誘因出現頭暈和乏力，于當地醫院檢測血常規發現全血細胞減少，2 d后就診于某地三級甲等醫院行骨髓形態學和病理檢查示：骨髓有核細胞增生減低。行咖啡酸片治療，效果欠佳。入院前2周乏力加重，且出現反復空腹低血糖，波動于1.9～3.0 mmol·L-1。病程中，患者偶有牙齦出血，無低熱、皮疹和口腔潰瘍，無口干和眼干，無腮腺腫痛、舌痛及舌面干裂，無關節疼痛。既往：“光過敏”病史3年，未系統診治。無吸煙史及大量飲酒史。

1.2 查 體 患者身高180 cm，體質量75 kg，體質量指數(body mass index,BMI)23.1 kg·m-2。體溫 36.5℃，脈搏80 min-1， 呼吸頻率16 min-1，血壓110/75 mmHg。一般狀態尚可，意識清楚，自主體位，眼瞼和甲床蒼白，全身皮膚及黏膜無黃染、皮疹及出血點。無齲齒，全身淺表淋巴結未觸及腫大。胸骨無壓痛。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音。心率80 min-1,律齊，心音正常。肝、脾未觸及腫大。雙下肢無水腫。

1.3 檢測指標 血常規：白細胞(WBC) 1.70×109L-1，血紅蛋白(Hb) 49 g·L-1，血小板(PLT) 25.00×109L-1，網織紅細胞計數 0.02×1012L-1。血生化：白蛋白20.30 g·L-1，球蛋白 60.20 g·L-1，血糖 3.37 mmol·L-1，甘油三酯 0.23 mmol·L-1，血沉 35 mm·h-1，尿蛋白>0.5 g·24 h-1。自身免疫抗體系列：抗干燥綜合征A(SSA)抗體陽性()，抗干燥綜合征B(SSB)抗體陽性()，52 kDa蛋白抗體陽性()，抗心磷脂抗體13 U·mL-1，抗核抗體(ANA)篩查 1∶1 000(<1∶100)，ANA熒光模型為核顆粒型。補體系列：C3 244.0 mg·L-1，C4 <16.7 mg·L-1。糖代謝檢查：葡萄糖耐量試驗(OGTT)，空腹血糖 3.74 mmol·L-1，餐后1 h血糖8.71 mmol·L-1，餐后2 h血糖12.00 mmol·L-1，餐后3 h血糖10.97 mmol·L-1，血清胰島素(空腹)28.85 mU·L-1，血清C肽(空腹)0.28 μg·L-1，胰島素自身抗體(IAA)(-)，胰島細胞抗體(ICA)(-)。骨髓形態學：粒系增生減低，成熟粒細胞較多；紅系增生減低，以中晚幼細胞為主，形態無異常，成熟紅細胞呈緡線狀排列；淋巴細胞占21%，形態正常；全片共見巨核細胞1個，為裸核。骨髓病理：有核細胞增生減低。骨髓穿刺細胞學檢查結果見圖1(封三)。

1.4 影像學檢查 胸和腹部CT：雙肺間質性炎癥，兩側胸腔積液，腹盆腔積液，腹腔內網膜改變。胰腺平掃+增強：胰腺形態和大小未見異常，內部密度均勻，未見異常密度影；增強掃描未見異常強化影。

1.5 臨床診斷及治療 患者無口干和眼干等癥狀，因PLT減少不能行唇腺活檢，患者及家屬拒絕完善淚膜破碎時間或角膜染色試驗等相關檢查。根據病史、臨床表現、輔助檢查及風濕免疫、腎病內科和內分泌等科室會診，明確臨床診斷：SLE(SLE-DAI評分 10分，中度活動)，AIH。給予醋酸潑尼松片45 mg 口服，治療5 d后，患者乏力癥狀好轉，空腹血糖為7.52 mmol·L-1，餐后2 h血糖 10.4～14.2 mmol·L-1，餐后血糖升高為主，未服用降糖藥，考慮激素作用。血常規：WBC 2.24×109L-1，Hb 73 g·L-1，PLT24.00×109L-1，提示糖皮質激素治療有效，患者出院。治療2周隨訪，空腹血糖6.3 mmol·L-1， WBC 2.30×109L-1，Hb 78 g·L-1，PLT 31.00×109L-1，潑尼松片加量至50 mg 口服。治療2個月后隨訪，患者潑尼松片減量為40 mg 口服，患者未再出現空腹低血糖，復查血常規及空腹血糖結果分別見表1和圖2。

表1 SLE患者治療前后血常規Tab.1 Blood routine examination of patient with SLE before and after treatment

2 討 論

SLE是一種系統性自身免疫性疾病，首發癥狀復雜多樣，易并發血液系統損害，常首發表現為一系、兩系或全血細胞減少，血象異常發生率占SLE患者的85%以上。臨床上SLE并發全血細胞減少癥可發生在SLE典型癥狀出現之前，也可在其之后出現。SLE患者血液學改變缺乏特異性，臨床易誤診為再生障礙性貧血(AA)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和Evans綜合征等疾病。SLE患者骨髓穿刺常規檢查和骨髓組織病理學檢查發現異常的情況并不少見, 包括增生活躍性骨髓、低增生性骨髓、骨髓纖維化、再生障礙性骨髓、噬血現象和紅系造血異常等[3]。CHEN等[4]進行的一項大規模薈萃分析表明:PLT減少可增加SLE患者死亡率和終末器官損害的風險。本例患者符合1997年美國風濕病學會SLE的分類標準，入院時以全血細胞減少為首發癥狀，多次骨髓檢查提示低增生性骨髓、巨核細胞少見，但患者多種自身抗體陽性，補體C3和C4低下，為SLE診斷提供了線索。國內研究[5]報道：SLE患者血細胞減少的原因不單純是自身抗體的破壞，尚存在其他未明確的原因。

圖2 SLE患者治療前后空腹血糖水平Fig.2 Fasting blood glucose levels of patient with SLE before and after treatment

SLE患者體內可同時產生除造血系統以外不同組織的自身抗體，可在疾病的不同時期參與免疫介導的組織損傷[6-7]。而自身抗體介導的葡萄糖穩態異常是SLE的罕見特征。該患者就診本院時出現反復空腹低血糖，胰腺CT檢查未發現胰腺占位，排除其他原因低血糖，因此經多學科會診考慮該患者為AIH。AIH是內源性抗體與胰島素或胰島素受體相互作用而引起的一種罕見的低血糖綜合征。對AIH的認識非常重要，因為該綜合征可能引起嚴重的低血糖癥狀，并可能與胰島素瘤相混淆[8]。AIH一般分為TBIRS和胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS，又名Hirata病)2種[9]。Hirata病的特征:多數亞洲患者都有相關的藥物接觸、感染、自身免疫性或血液病[10]；未接觸外源胰島素；高胰島素性低血糖，可發生在空腹和(或)餐后，但以餐后低血糖多見[11];IAA效價升高；胰島病理檢查結果無異常[10]。

TBIRS是由IRAbs導致的葡萄糖穩態異常，多伴發一種或多種其他自身免疫性疾病，其中最常見的為SLE，少見的與幽門螺旋桿菌感染[12]和HIV感染[13]有關。ARIOGLU等[14]在28年的隨訪中發現：24例TBIRS患者中，17例(70%)伴發SLE，1例伴發原發性膽汁性肝硬化，1例伴發骨髓瘤，5例未發現伴發其他相關疾病。最常見的臨床表現是中或重度高血糖，其中有些患者出現嚴重的胰島素抵抗，表現為不可控制的空腹及餐后高血糖。ARIOGLU等[14]分析的24例TBIRS患者使用胰島素平均劑量為5 100 U·d-1。一些患者也出現高血糖向低血糖的轉變，而另一些患者僅表現為嚴重的空腹低血糖。大多數胰島素抵抗患者不肥胖，空腹甘油三酯水平通常較低[14]。本例患者身高180 cm，體質量75 kg，甘油三酯降低，與文獻報道相符。TBIRS可通過檢測IRAbs診斷，但因檢測技術的局限性，目前還未廣泛應用。在臨床實踐中，與高基礎胰島素水平相關的極度胰島素抵抗或需要高劑量胰島素調節血糖水平患者，低甘油三酯或高脂聯素水平患者，以及并發其他自身免疫性疾病或血液病的患者，都應該懷疑TBIRS[10]。本例患者初診SLE，以單純空腹低血糖為主要表現，IAA陰性，低血糖時胰島素升高而C肽降低，甘油三酯水平低，雖未行IRAbs檢測，但根據以上資料，臨床可診斷為TBIRS。

目前TBIRS所致低血糖的發病機制尚不明確。DONS等[15]認為:低血糖可能與IRAbs滴度有關，抗體滴度高時拮抗作用(胰島素抵抗)占優勢，抗體滴度低時激動作用(胰島素模仿作用)占優勢。目前公認的TBIRS治療[16]：一是控制血糖，二是免疫抑制或免疫調節治療。免疫調節治療主要包括類固醇激素、環磷酰胺、霉酚酸酯、環孢素A、硫唑嘌呤、血漿置換、免疫球蛋白和利妥昔單抗等。研究[17]顯示：利妥昔單抗、環磷酰胺和大劑量類固醇激素沖擊治療后用硫唑嘌呤維持是一種高效且相對安全的TBIRS治療方案，可使其從美國國立衛生研究院(NIH)報道高達54%的死亡率[12]轉歸為可治愈的糖尿病。本例老年患者同時有全血細胞減少，經多學科會診首選糖皮質激素治療。

綜上所述，對于以全血細胞減少為首發表現的SLE患者，需及早完善骨髓穿刺常規檢查以及骨髓活檢，應結合病例特點進行全面分析和綜合判斷，以免誤診。對于診斷為AIH的患者，應積極尋求并存的自身免疫性疾病或血液系統疾病。SLE并發低血糖時應考慮自身抗體介導的葡萄糖穩態改變。