丹參酮ⅡA藥理作用的研究進展

劉 璐，張麗娟，閔 瑤，謝相紅，張若文

(1.吉林醫藥學院，吉林 吉林 132013;2.北華大學，吉林 吉林 132013)

丹參為唇形科植物，以干燥根及根莖入藥，具有活血化瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰的作用[1]。丹參酮為丹參根部的乙醚或乙醇提取物,均含有鄰醌或對醌結構，是丹參的主要脂溶性成分,具有多種藥理活性。按其化學結構可分為丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、異隱丹參酮、隱丹參酮等15種化學成分[2]，其中丹參酮ⅡA是最主要的成分。因其具有抗動脈粥樣硬化、擴張冠狀動脈、保護心血管、抑制心肌肥厚等藥理作用，臨床上主要用于心血管疾病的治療。近年研究發現，丹參酮ⅡA具有良好的抗腫瘤活性，可通過誘導腫瘤細胞的分化和凋亡、抑制腫瘤細胞的增殖、影響細胞基因的表達和抑制腫瘤血管的生成等途徑發揮抗腫瘤作用。本文就近年來丹參酮ⅡA藥理作用的研究進展綜述如下。

1 對心血管系統的作用

丹參酮ⅡA是目前臨床上應用于心血管疾病的主要藥物，常用制劑有丹參舒心膠囊和丹參酮ⅡA磺酸鈉，在增加冠狀動脈血流量、治療心肌肥厚、抗動脈粥樣硬化等方面均有較好療效。

1.1 增加冠狀動脈血流量

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的一個主要特征為心排血量下降。范學民等[3]用丹參酮ⅡA磺酸鈉治療CHF患者，結果與對照組相比，左心射血分數、舒張期峰流速、收縮期峰流速均得到提升，說明丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠改善CHF患者心肌缺血的癥狀，增加冠狀動脈血流量，提高心臟功能。

1.2 抑制心肌肥厚

持續的心肌肥厚會導致心衰、心率失常等一系列心血管疾病。在心肌肥厚的發展過程中，Ca2+-CaN-NFAT3信號通路起到了關鍵作用。王秋寧等[4]用丹參酮ⅡA作用于異丙腎上腺素誘導的肥大心肌細胞模型，發現丹參酮ⅡA可通過降低胞內Ca2+濃度，減弱 NFAT3蛋白表達，抑制該信號通路的傳導，從而阻止心肌肥厚的發展。

1.3 抗動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化多見于高脂血癥患者，血漿中膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)的含量增高是誘發斑塊形成的重要原因。曹甜甜等[5]用丹參酮ⅡA磺酸鈉應用于冠心病患者，發現其可顯著降低患者血清中TG、TC的濃度，減輕患者的炎癥并且調節血脂，有明顯的抗動脈粥樣硬化的作用。研究顯示[6]，丹參酮ⅡA也可通過調控GRP78蛋白表達，引起過度的內質網應激從而促進VSMC凋亡，抑制動脈粥樣硬化的產生發展。

2 抗腫瘤作用

其抗腫瘤作用還未進入臨床試驗階段，結合近幾年對丹參酮ⅡA抗腫瘤作用的研究，發現其對多種腫瘤細胞如肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌、宮頸癌等均具有顯著的抗腫瘤活性。

2.1 肺 癌

Xie等[7]研究發現丹參酮ⅡA能明顯抑制人非小細胞肺癌株A549細胞增殖，并呈劑量和時間依賴性，阻滯細胞周期，細胞多停留在S期，間接上調凋亡基因的表達，下調抗凋亡基因的表達，最終抑制腫瘤細胞生長，誘導細胞凋亡。通過分子對接分析表明，丹參酮ⅡA可以穩定地結合到VEGFR2蛋白的激酶結構域，作為VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑，降低 VEGF信號通路的轉錄表達，從而抑制腫瘤新生血管生成發揮抗腫瘤作用。

2.2 胃 癌

Lin等[8]的研究顯示，丹參酮ⅡA作用于人胃癌AGS細胞后，檢測其糖代謝過程中的鈦調控蛋白，發現丹參酮ⅡA可通過改變蛋白質的表達來阻止癌細胞的糖酵解和糖異生。且處理后細胞中p53基因表達上調，AKT基因表達下調，推測致癌基因可能發生了轉化。結合轉錄組學和蛋白質組學的結果，認為丹參酮ⅡA可以通過抑制癌細胞的葡萄糖代謝，導致細胞應激，包括營養缺乏和DNA損傷，為丹參酮ⅡA調節胃癌細胞代謝的研究提供了線索，為腫瘤治療提供新的切入點。

NF-κB途徑在腫瘤細胞的增殖及侵襲轉移上發揮重要作用。趙雪峰等[9]用丹參酮ⅡA作用于人胃癌SGC7901細胞，發現丹參酮ⅡA可通過抑制上游分子IκB激酶和NF-κB亞單位p65的表達，抑制NF-κB信號通路，從而抑制胃癌SGC7901細胞的增殖，預示丹參酮ⅡA可作為治療胃癌的候選藥物。

2.3 大腸癌

大腸癌治療主要以手術為主，但復發率高，主要由于腫瘤血管新生導致腫瘤向其他部位侵襲轉移。劉宣等[10]用丹參酮ⅡA處理人腸癌LoVo細胞株，Western Blot結果發現,丹參酮ⅡA通過COX-2途徑下調β-catenin的表達，抑制Wnt/β-catenin信號轉導通路，從而下調VEGF的轉錄表達，達到抑制大腸癌腫瘤血管再生的目的。

2.4 肝 癌

細胞色素P450 2J2(CYP2J2)在人類腫瘤和癌細胞系中高度表達，與人類癌癥的發病機制有關。Jeon等[11]研究發現丹參酮ⅡA以劑量依賴性的方式抑制裸鼠HepG2腫瘤細胞的增殖，并可提高HepG2細胞的凋亡率，其表現為膜聯蛋白Ⅴ染色細胞群的增加、Bax/Bcl-2的比值增大以及多聚ADP-核糖聚合酶1的斷裂，可通過抑制CYP2J2活性發揮其抗癌作用。

2.5 乳腺癌

乳腺癌是我國女性癌癥發病率的第一位，嚴重危害女性的身心健康。腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 在細胞分化、凋亡、生長、增殖等方面起關鍵作用。研究發現，AMPK與乳腺癌緊密相關，在大部分乳腺癌細胞中，AMPK活性出現下調。陳彩萍[12]等研究表明，人乳腺癌細胞MCF10DCIS.com經丹參酮ⅡA處理后，細胞增殖受到抑制，且p-AMPK表達呈現上調。推測丹參酮ⅡA對乳腺癌的抑制作用可能與AMPK通路的激活相關，顯示出丹參酮ⅡA在乳腺癌發展、轉移、預防等方面的應用前景。

2.6 宮頸癌

研究表明，不同濃度的丹參酮ⅡA可影響人宮頸癌SiHa細胞的侵襲和增殖。臧金鳳等[13]用丹參酮ⅡA作用于人子宮頸鱗癌細胞，發現其p-ERK和CyclinD表達水平明顯降低，并 顯示出一定的劑量依賴性。推測其抗腫瘤機制可能與雌激素受體通路有關，通過降低表達p-ERK蛋白，從而抑制p-ERK介導的細胞增殖信號傳導通路，抑制細胞的增殖。

3 抗臟器纖維化作用

近年大量研究表明，丹參酮ⅡA可改善肺、肝、心等多種臟器纖維化。肝組織Col I和Hyp在纖維化的過程中表達增多，高劑量的丹參酮ⅡA對兩者均有抑制作用，具有明顯的抗肝纖維化功能[14]。丹參酮ⅡA可降低INOS通路的表達，減少分泌其下游細胞因子，從而減弱細胞外膠原纖維生成，抑制肺纖維化的進展[15]。丹參酮ⅡA磺酸鈉可促進Nrf2調控的抗氧化酶的表達，提高細胞的抗氧化應激能力，從而減輕血管緊張素Ⅱ誘導的心肌纖維化[16]。

4 抗炎作用

周艷等[17]用丹參酮ⅡA作用于葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠實驗性結腸炎，發現其可通過降低中性粒細胞的活性和TNF-α、IL-1b、IL-6和IL-10等炎癥因子水平，發揮抗炎作用。也可通過抑制中性粒細胞中的髓過氧化物酶和去甲腎上腺素的活性，抑制類風濕性關節炎小鼠的踝關節腫脹[18]。c-Jun氨基端激酶(JNK)在肺損傷炎癥反應中起重要作用，石亮亮等[19]用丹參酮ⅡA磺酸鈉水溶液(STS)作用于小鼠重癥急性腮腺炎模型，發現p-JNK表達受到抑制，且相關炎癥因子含量降低，推測STS可能通過抑制JNK通路在重癥急性腮腺炎的肺損傷中發揮抗炎作用。

5 神經保護作用

任陳等[20]將丹參酮ⅡA作用于體外海馬神經元細胞，發現其可通過減少細胞凋亡、改善組織缺氧狀態、誘導細胞自噬等方式而對放射性損傷發揮神經保護的作用。對放射性腦損傷的小鼠，丹參酮ⅡA可通過抑制ATP- P2X7R軸活化，抑制炎癥反應的發生和自由基的堆積，改善小鼠空間學習和記憶能力，減少腦水腫從而起神經保護作用[21]。姚年偉[22]研究顯示，對于急性脊髓損傷的小鼠，丹參酮ⅡA可降低體內RhoA和ROCKⅡ蛋白的表達，抑制肌球蛋白輕鏈的磷酸化，有利于神經細胞的恢復和促進神經軸突再生過程。

作為丹參酮中最主要的成分，丹參酮ⅡA在心血管疾病、抗腫瘤、抗炎、改善臟器纖維化、神經保護等方面均有藥理作用。目前丹參酮ⅡA在臨床上已廣泛應用于治療心血管疾病，結合近幾年的研究顯示，丹參酮ⅡA有著廣闊的應用前景。因此有必要對丹參酮ⅡA的作用機制和藥理活性進行更深入的研究，為丹參酮ⅡA的臨床應用提供合理依據，有望成為一種高效低毒的新型藥物應用于臨床，發揮其更廣泛的潛在價值。