紅細(xì)胞分布寬度與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

楊 英 綜述,鐘敏華 審校

武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北孝感 432100

紅細(xì)胞分布寬度 (RDW)是全血細(xì)胞分析的組成部分，是檢測血液循環(huán)中紅細(xì)胞大小異質(zhì)性的一個指標(biāo)，RDW增高提示紅細(xì)胞的體積異質(zhì)性增大，最早用于貧血的診斷與鑒別診斷。其檢測技術(shù)成熟、檢測結(jié)果快速易得，無需增加額外費(fèi)用，因此廣泛應(yīng)用于臨床。既往研究已表明RDW升高與貧血[1]、腫瘤[2]、炎癥性腸病[3]、心力衰竭、急性心肌梗死[4]、系統(tǒng)性硬化[5]等密切相關(guān)。近年來，RDW在慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺炎、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病中的作用也被廣泛關(guān)注[6-7]。本文將就RDW在COPD中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RDW

1.1定義 RDW是全血細(xì)胞分析中反映外周血紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的一項(xiàng)參數(shù)，多數(shù)儀器用所得出的紅細(xì)胞體積大小的變異系數(shù)(RDW-CV)來表示，是由紅細(xì)胞體積標(biāo)準(zhǔn)差除以平均紅細(xì)胞體積(MCV)再乘以100計(jì)算得來[8]。

1.2影響因素 RDW代表外周紅細(xì)胞體積異質(zhì)性，故任何導(dǎo)致未成熟紅細(xì)胞釋放入血或縮短紅細(xì)胞壽命的因素均可引起RDW改變。主要包括以下幾方面。

1.2.1紅細(xì)胞生成的環(huán)境 骨髓是成年人血細(xì)胞生成的唯一場所。當(dāng)機(jī)體受到有害環(huán)境因素(如X射線、苯、病毒等)或遺傳因素影響時，造血微環(huán)境可能出現(xiàn)缺陷或異常，進(jìn)而引起紅細(xì)胞質(zhì)量異常(如再生障礙性貧血、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥等)，RDW因此發(fā)生改變。

1.2.2紅細(xì)胞生成所需物質(zhì) 包括蛋白質(zhì)、鐵、葉酸、維生素B12、氨基酸、維生素B6、維生素B2、維生素C、維生素E等。其中蛋白質(zhì)和鐵是合成血紅蛋白的重要原料，而葉酸和維生素B12是紅細(xì)胞成熟所必需的物質(zhì)。當(dāng)體內(nèi)上述物質(zhì)缺乏時，可能出現(xiàn)紅細(xì)胞大小不均及血紅蛋白含量異常(如缺鐵導(dǎo)致的小細(xì)胞性貧血等)，引起RDW升高。

1.2.3紅細(xì)胞生成的調(diào)節(jié) 包括正向和負(fù)向調(diào)節(jié)因子，前者主要為促紅細(xì)胞生成素(EPO)，是一種由腎臟產(chǎn)生的糖蛋白，可促進(jìn)晚期紅系祖細(xì)胞增殖并抑制其凋亡，激活血紅蛋白等紅系特異基因的表達(dá)，并促進(jìn)網(wǎng)織紅細(xì)胞的成熟與釋放，進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞的生成。其他正向調(diào)節(jié)因子包括：干細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素(IL)-3和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，它們可通過刺激早期紅系祖細(xì)胞的增殖和發(fā)育，進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞生成。正向調(diào)節(jié)的激素還包括雄激素、甲狀腺激素、生長激素和糖皮質(zhì)激素，其中除雄激素是通過刺激EPO的生成進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞生成外，其他激素均可通過增加組織對氧氣的要求而間接影響紅細(xì)胞的生成。相應(yīng)地，雌激素則是通過降低紅系祖細(xì)胞對EPO的響應(yīng)從而抑制紅細(xì)胞的生成，轉(zhuǎn)化生長因子β、干擾素γ和腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子可通過降低內(nèi)皮一氧化氮(NO)的產(chǎn)生能力進(jìn)而抑制早期紅系祖細(xì)胞的增殖，從而發(fā)揮作用[9]。當(dāng)機(jī)體處于異常狀態(tài)(如腎功能衰竭、炎癥、缺氧應(yīng)激等)時，則可能出現(xiàn)紅細(xì)胞成熟障礙、壽命縮短及未成熟紅細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)[10-11]，RDW繼而升高。

1.2.4其他 當(dāng)血液循環(huán)中紅細(xì)胞遭到破壞而產(chǎn)生大量細(xì)胞碎片(如溶血、脾功能亢進(jìn)等)或快速補(bǔ)充(如輸血)時，紅細(xì)胞體積異質(zhì)性增大，RDW亦會升高[11]。

2 RDW與COPD的相關(guān)性

2.1COPD是一種以持續(xù)性不完全可逆的氣流受限為特征的臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病。好發(fā)于中老年，臨床表現(xiàn)為咳嗽咳痰、胸悶氣短、呼吸困難和活動耐受力下降等，其發(fā)病與肺部對有害氣體或顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)。COPD病因尚不完全清楚，可能是多種環(huán)境因素(如吸煙、職業(yè)粉塵暴露等)與機(jī)體自身因素(如自主神經(jīng)功能失調(diào)、年齡、營養(yǎng)不良等)長期相互作用的結(jié)果。發(fā)病機(jī)制包括吸入有害顆粒或氣體引起的肺內(nèi)氧化應(yīng)激機(jī)制、蛋白酶和抗蛋白酶失衡機(jī)制及肺內(nèi)慢性炎癥機(jī)制。COPD慢性炎癥以中性粒細(xì)胞活化聚集為主，T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞共同參與，釋放大量的炎性介質(zhì)，包括IL-8、白三烯B4(ITB4)、TNF-α、GM-CSF、彈性蛋白酶等，正常T細(xì)胞表達(dá)因子和內(nèi)皮素1(ET-1)等也參與疾病的發(fā)生和發(fā)展[12-14]。肺內(nèi)炎性細(xì)胞被激活后釋放的ITB4、IL-8、TNF-α等炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致黏液細(xì)胞和杯狀細(xì)胞化生、增生，黏液分泌過多，同時肺組織結(jié)構(gòu)破壞，肺氣腫形成，進(jìn)一步發(fā)展為COPD特征性的持續(xù)性氣流受限。當(dāng)患者接觸大量有害氣體、顆粒，或被細(xì)菌、病毒感染時，上述炎性反應(yīng)加重，加速肺部組織纖維化及損傷，引起患者呼吸癥狀加重，嚴(yán)重時可致呼吸衰竭，危及患者生命。

2.2COPD患者RDW升高的可能機(jī)制 在COPD患者中，RDW升高的機(jī)制可能與以下幾方面有關(guān)：(1)低氧刺激神經(jīng)體液系統(tǒng)，導(dǎo)致包括EPO在內(nèi)的各種調(diào)節(jié)因子增加，進(jìn)而導(dǎo)致骨髓將大量未成熟紅細(xì)胞釋放入外周血，RDW因此升高[15]；(2)有研究表明COPD不單單是肺部本身的炎性反應(yīng)，在肺泡實(shí)質(zhì)損傷、氣道重塑、肺動脈重塑和肺動脈高壓、血流動力學(xué)改變等方面均與全身慢性炎性反應(yīng)的參與有關(guān)。而機(jī)體內(nèi)釋放的炎性介質(zhì)如TNF-α、IL-6等可促進(jìn)大量氧自由基生成，從而抑制紅細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致外周血中幼稚紅細(xì)胞的數(shù)量增加，RDW因此升高[16-17]。另一方面，氧自由基會增加紅細(xì)胞脆性，降低紅細(xì)胞的變形能力，改變紅細(xì)胞半衰期，亦可引起RDW升高[15,18]；(3)COPD患者多營養(yǎng)不良，體內(nèi)造血原料來源不足，鐵、葉酸等紅細(xì)胞成熟所需的必需元素缺乏，也易出現(xiàn)RDW升高[19]。(4)有研究表明,在健康吸煙者中 RDW與吸煙指數(shù)呈正相關(guān)， 提示 RDW 升高與吸煙所致氧化應(yīng)激有關(guān)[20]。而COPD患者多有長期吸煙史，是導(dǎo)致COPD的重要原因，吸煙的COPD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平進(jìn)一步升高 ，加重疾病的嚴(yán)重程度，RDW也隨之升高[21]。

2.3RDW與COPD病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性 TERTEMIZ等[22]對385名COPD患者的肺功能、BODE指數(shù)、6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)、氣流受限嚴(yán)重程度分級(GOLD分級)等臨床特征進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)RDW與BODE指數(shù)、GLOD分級呈正相關(guān)(rBODE=0.403，PBODE<0.001；rGLOD=0.407，PGLOD<0.001)，與第一秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例(FEV1/FVC)、6MWT呈負(fù)相關(guān)(rFEV1/FVC=-0.206，PFEV1/FVC<0.001；r6MWT=-0.279，P6MWT<0.001)，說明RDW與COPD患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，這與顏麗莎等[23]研究結(jié)果一致，他們統(tǒng)計(jì)分析了140例慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)患者RDW值與呼吸衰竭和(或)右心衰竭發(fā)生率、C反應(yīng)蛋白(CRP)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈血氧分壓(PaO2)、B型鈉尿肽(BNP)、CAT 分值、住院時間(LOS值)等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)RDW 值與 PaO2呈負(fù)相關(guān)，與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PaCO2、BNP、CAT 分值、LOS值均呈正相關(guān)(P<0.05) 。結(jié)合上述報道，可認(rèn)為RDW值可通過反映患者的炎癥程度、缺氧程度、運(yùn)動耐力以及氣道阻塞程度，進(jìn)而間接反映COPD患者的病情嚴(yán)重程度。

2.4RDW與COPD合并呼吸衰竭 COPD 合并呼吸衰竭是 COPD 發(fā)展的終末階段，其全身的炎癥程度更為嚴(yán)重，是COPD晚期的主要合并癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。蔡錦洪等[24]的研究表明在COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者中，住院期間死亡患者的RDW 明顯高于存活者，且生存曲線結(jié)果顯示，高RDW組患者隨訪1年的總死亡率顯著高于低RDW組，因此認(rèn)為RDW 升高與此類患者的死亡風(fēng)險密切相關(guān)，具有一定預(yù)測價值。

2.5RDW與COPD合并心力衰竭 心力衰竭是COPD 常見的合并癥之一，其中以肺源性心臟病導(dǎo)致的右心功能衰竭更為多見。王海麗等[25]研究發(fā)現(xiàn)COPD合并右心功能衰竭患者的RDW值顯著高于單純COPD患者(P<0.05)，同時RDW值隨美國紐約心臟病學(xué)會心功能分級(NYHA)的升高而增高(P<0.001)，這也表明 RDW與右心功能衰竭的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。SEYHAN等[26]的研究則是針對影響COPD合并右心室功能不全患者預(yù)后的各危險因素進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示RDW與CRP(r=0.21，P=0.08)、右心室舒張末期內(nèi)徑(r=0.17，P=0.33)、左心室舒張末期直徑(r=0.15，P=0.04)、右心室功能不全(r=0.25，P<0.001)及肺動脈高壓(r=0.16，P=0.03)等呈正相關(guān)。對影響生存率的因素進(jìn)行多因素分析結(jié)果表明，RDW水平和存在右心室功能不全都是合并心力衰竭的獨(dú)立危險因素。SINCER等[27]的研究亦認(rèn)為高RDW是COPD患者合并右心衰竭的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)(r=2.098，P=0.017)，且提出以RDW≥17.7%為診斷閾值，其預(yù)測COPD患者合并右心功能衰竭的靈敏度為70%，特異度為93.1%。

2.6RDW與COPD合并肺動脈高壓 反復(fù)發(fā)作的COPD及支氣管周圍炎累及臨近小動脈，引起血管炎，出現(xiàn)管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞，血管阻力增加，因而產(chǎn)生肺動脈高壓，是COPD常見的并發(fā)癥，可進(jìn)一步引起右心室肥厚及擴(kuò)大，最終導(dǎo)致右心衰竭甚至全心衰竭，是改變COPD患者預(yù)后的主要因素之一。OZGUL等[20]收集了175例穩(wěn)定期COPD患者病例資料，并將210例健康者作為對照，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)RDW水平與右心室功能不全(r=0.24，P=0.001)、肺動脈高壓(r=0.1，P=0.04)，心血管疾病(r=0.24，P=0.02)呈正相關(guān)。王麗紅等[28]根據(jù)心臟彩色超聲估算肺動脈收縮壓將COPD合并肺動脈高壓患者進(jìn)行分組并設(shè)置對照，發(fā)現(xiàn)RDW與肺動脈收縮壓呈顯著正相關(guān)(r=0.745，P<0.001)，即RDW值與肺動脈高壓的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，認(rèn)為RDW可以作為COPD合并肺動脈高壓的預(yù)測指標(biāo)之一，與前述報道結(jié)論一致。

2.7RDW與COPD患者預(yù)后 關(guān)于RDW與COPD患者預(yù)后相關(guān)性，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了60 d-5年不等的預(yù)后情況調(diào)查，均表明RDW是COPD患者死亡的獨(dú)立危險因素。SALVAGNO等[15]通過對539例AECOPD患者病例資料的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)截?cái)嘀等?4.3%時，RDW預(yù)測AECOPD患者60 d內(nèi)不良結(jié)局(包括再次入院及死亡)的靈敏度為68.92%，特異度為48.94%。宋雨等[29]對543例AECOPD患者進(jìn)行6個月隨訪后，發(fā)現(xiàn)RDW不僅為AECOPD患者死亡的獨(dú)立因素(HR=1.303,95%CI:1.123～1.513,P=0.001)，還是其病情緩解出院后近期再次急性加重的獨(dú)立危險因素(HR=1.129,95%CI:1.038～1.228,P=0.005)。因此提出RDW與COPD預(yù)后相關(guān)且獨(dú)立于其他疾病。而SEYHAN等[26]做了更長時間的隨訪研究，通過對270例穩(wěn)定期COPD患者為期5年的生存率研究，發(fā)現(xiàn)高RDW組(RDW>15.5%)COPD患者5年生存率明顯低于低RDW組(RDW≤15.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，說明無論是從短期還是長期來看，RDW均是COPD患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素。

3 小 結(jié)

綜上所述，RDW 在反映炎癥和缺氧方面有重要意義，可用于評估COPD的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷，且RDW 檢測技術(shù)成熟、費(fèi)用低廉、簡單易行，可普遍開展，有利于減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，可在臨床上推廣RDW在COPD中的應(yīng)用。但上述研究多屬于回顧性分析，影響因素較多，且尚未確切闡明具體機(jī)制，有待更多基礎(chǔ)性研究結(jié)果提供理論支持。