硫代硫酸鈉治療腎衰竭并血管鈣化機制研究進展

李露露,張祖隆

在慢性腎臟病(chronic kidney disease， CKD)中血管鈣化為常見嚴重并發癥之一，尤其是對于終末期腎臟病(end stage renal disease， ESRD)患者而言，血管鈣化的發生概率更高也更為嚴重，成為腎臟疾病患者心血管風險發生的獨立危險因素，也是ESRD患者死亡的主要原因[1-2]。目前，臨床上對于CKD的血管鈣化尚無有效的治療方法，但根據既往研究可知，血管鈣化是由于多種鈣化促進和抑制因子一起參與的病理過程，故針對CKD患者血管鈣化的預防或治療應從減少鈣化促進因子和增加鈣化抑制因子兩大關鍵點上著手[3-5]。硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate， STS)是一種具有很強抗氧化特性的化合物，對人體無明顯的毒性作用，可對機體血管內皮功能起到一定的改善作用[6]。近年來，隨著研究的不斷深入，有文獻報道，STS可與體內游離鈣形成可溶的硫代硫酸鈣，減少鈣鹽在血管的沉積，從而起到防止血管鈣化的效果[7-8]。目前，臨床使用STS較多的為治療卡鉑、順鉑誘發的耳、腎毒性，以及尿毒癥患者腎源性系統性的纖維化，而對于CKD患者而言，早期及時有效預防血管鈣化是降低心血管風險和改善預后的關鍵[9-10]。本文通過查閱、分析文獻的方式，整理STS治療腎衰竭并血管鈣化的相關研究進展，并初步討論血管鈣化相關發病機制和STS治療機制，以便于臨床更好的治療CKD患者的血管鈣化。

1 概述

血管鈣化在腎衰竭的后續進展中是常見現象，1998年美國的相關調查研究顯示，腎衰竭血液透析患者死亡病例中合并心血管疾病比例是普通透析者的30倍，而血管、心瓣膜以及心肌的鈣化是腎衰竭發生心血管事件的主要原因[11-12]。根據部位的不同血管鈣化可分為內膜鈣化和中膜鈣化，內膜鈣化好發于大血管和冠狀動脈內膜，該類鈣化過程與脂質、巨噬細胞和血管平滑肌細胞(VSMC)有著密切聯系，是動脈粥樣硬化的后果和標志；中膜鈣化主要發生部位是大、中動脈的平滑肌肌層，與彈性蛋白和血管平滑肌細胞有著密切聯系，故此類血管的彈性及順應性明顯降低。盡管這兩種鈣化發病及調節可能類似，但不同的鈣化部位其修飾因子存在差異，且不同鈣化部位與其相關疾病也不一樣，故兩種鈣化的病因也是不同的[13]。腎衰竭血管鈣化在近年研究中被公認為是獨立于動脈粥樣硬化的血管中膜鈣化[14]。

2 發生機制

2.1VSMC病變與血管鈣化 Bobryshev等[15]研究認為，血管鈣化部位的VSMC釋放基質囊泡是其凋亡的結果。有研究顯示，凋亡的VSMC可釋放含有大量鈣與膜結合小泡的凋亡小體，而此包含物質與軟骨細胞釋放的基質小囊泡相似[16]。基質小囊泡的幾種內在成分，如鈣結合蛋白、磷脂和Annexins(Ⅱ、Ⅴ、Ⅳ)與血管鈣化的病理過程有著密切聯系，其中與基質小囊泡相關聯的Ⅱ型和Ⅹ型膠原通過結合Annexins Ⅴ而激活基質囊泡鈣通道的活性，從而加速基質囊泡內鈣離子的積聚和鈣化進程，從而導致血管鈣化形成[17-18]。Shroff等[19]研究表明，血液透析可通過誘導VSMC凋亡而加速慢性腎衰竭患者血管中層的鈣化，故認為VSMC的凋亡與血管鈣化的發生密不可分。曾有研究證實，VSMC和成骨細胞均來源于相同的骨髓間充質干細胞，而其中VSMC常保留有骨髓間充質干細胞的多功能性，可轉化為類似的成骨細胞[20]。而在腎衰竭中，其血管內壁大多有鈣鹽沉積，且該類疾病常可檢測到VSMC成骨相關蛋白骨形成蛋白2、成骨關鍵轉錄因子、骨細胞基質鈣化相關蛋白堿性磷酸酶、骨鈣素、骨橋蛋白的表達明顯上升，而平滑肌肌動蛋白表達水平卻明顯下降[21-22]。近年基礎研究發現，在腎衰竭血管鈣化的大鼠模型中，血管中膜收縮型的VSMC表型在各種致鈣化因素刺激下轉變為合成分泌型，從而進展為成骨樣細胞表型[23]。提示VSMC轉分化呈骨樣細胞可能是血管鈣化發生的第一步機制。

2.2促進與抑制因素失衡與血管鈣化關系 腎衰竭的特定環境中，存在促進和抑制血管鈣化的平衡狀態，一旦這個狀態失衡，促進因素超過抑制因素則會導致血管鈣化的發生，故了解腎衰竭血管鈣化中的促進和抑制因素并盡早干預有利于對血管鈣化進行防治[24]。曾有文獻報道，VSMC表型轉化為成骨細胞有利于血管的鈣化，考慮原因可能為高磷狀態是腎衰竭出現血管鈣化的獨立危險因素[25]。有體外實驗報告證實，過高磷含量的存在可誘導VSMC轉化成為成骨細胞，從而促進血管的鈣化，故血磷含量過高也可能是促進腎衰竭出現血管鈣化的主要因素[26]。既往有研究報道，炎癥、氧化應激反應也是腎衰竭出現血管鈣化的危險因素[27]。國外曾有研究證實，機體的炎癥反應對低密度脂蛋白受體通路具有一定的干擾作用，從而導致腎衰竭出現血管鈣化的速度加快，其作用機制與動脈粥樣硬化中炎癥反應的作用相似[28]。故高磷、炎癥反應和過度的氧化應激反應可認為是腎衰竭血管鈣化發生的促進因素。胎球蛋白A、骨形成蛋白-7、基質Gla蛋白、OPG/RANK/RANKL系統、焦磷酸鹽等為人體自帶的鈣化抑制因子，在正常情況可維持血管的正常，一旦促進因子水平顯著高于抑制因子，那么血管鈣化的發生則為必然結果[29-30]。

3 STS治療腎衰竭血管鈣化的作用機制

3.1抗氧化作用 STS是一種具有很強抗氧化特性的化合物，可與鈣離子形成螯合物，最早臨床上的應用價值在于作為氰化物的解毒劑使用。近年國內外學者主要用來治療轉移性鈣化，在腎衰竭小動脈鈣化疾病的治療中取得較好的療效[31]。根據以往的研究可知，STS可以有效減少鈣在血管壁的沉積，延緩血管鈣化的發生，而腎衰竭病情進展中可引發機體氧化應激反應過度，從而導致其相關氧化應激指標水平升高，而STS可以阻止腎衰竭大鼠血管鈣化的發生，其作用機制可能是STS通過其抗氧化特性減輕腎衰竭引起的脂質過氧化反應，增強超氧化物歧化酶(SOD)活性，提高機體抗氧化能力，促進自由基清除、抑制或阻斷自由基引發的脂質過氧化反應，改善內皮細胞功能[32]。

3.2與血管鈣化抑制因子的關系 胎球蛋白A是體內最重要的血管鈣化抑制因子之一，該物質在血液中通過與抑制因子基質Gla蛋白共同作用，與鈣磷形成礦化胎球蛋白復合物，起到抑制礦物質在血管及組織中的形成和沉積，從而降低了血管鈣化形成的風險。有研究證實，胎球蛋白A與機體的炎癥反應呈負相關關系，慢性炎癥是腎衰竭出現血管鈣化的獨立影響因素，炎癥反應的加重可增加血管鈣化可能性[33-34]。而胎球蛋白A含量的增加與慢性炎癥反應有著相反的關系，故積極增加胎球蛋白A水平可降低炎癥程度，從而起到積極預防和治療血管鈣化的效果。也曾有實驗研究證實，硫代硫酸鈉治療腎衰竭血管鈣化大鼠后其胎球蛋白A和基質Gla蛋白的含量顯著上升[35]。故認為STS在通過抗氧化應激及炎性反應的同時也可能通過增加血管鈣化的抑制因子表達達到對血管鈣化的抑制效果。

3.3其他作用機制 在既往的藥物研究中，STS被證實可導致使用者呈現輕微酸中毒，而對于腎衰竭患者而言，輕微的酸中毒可減輕血管的鈣化性[36]；此外，STS在體內的藥物反應中，可產生一定含量的血管擴張劑硫化氫，在臨床上具有消炎鎮痛的作用，可減輕氧化應激反應，加之炎癥反應的抑制，進而起到抑制血管鈣化的作用。有文獻表明，臨床上曾將STS與西那卡塞以及不含鈣的磷結合劑和低劑量骨化三醇聯合使用治療腎衰竭小動脈鈣化取得了較為顯著的臨床療效，且對骨骼不良反應也起到一定的減輕效果[37]，表明STS對腎衰竭血管鈣化的防治具有較好效果。

綜上所述，腎衰竭血管鈣化的發生可能與VSMC的凋亡、表型轉化為成骨細胞以及促進與抑制因子的失衡有關，而STS可能是通過抗炎和氧化應激反應、增加血管鈣化抑制因子含量等作用機制，從而起到較好的防治腎衰竭血管鈣化的作用。