呼出氣一氧化氮(FeNO)在評估兒童哮喘控制水平及優化治療方案的研究進展

方 超，楊麗娟，李 強

(1.右江民族醫學院附屬醫院兒科，廣西 百色 533000;2.右江民族醫學院研究生 學院，廣西 百色 533000)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是兒童時期常見的由多種炎癥性細胞、氣道結構細胞和炎癥介質參與的氣道慢性炎癥性疾病。哮喘氣道炎癥表型包括嗜酸性粒細胞型、混合細胞型、中性粒細胞型及寡細胞型，在各種炎癥表型中，嗜酸性粒細胞哮喘最常見[1]。氣道炎癥表型影響著哮喘的臨床表現和對治療的反應性，研究認為嗜酸粒細胞性哮喘對激素有良好的反應[2，3]。然而，這些研究多集中在穩定期哮喘患者氣道炎癥表型,當患者哮喘急性發作時氣道炎癥表型可能會發生改變,對治療的反應性亦有不同[4]。有研究發現，兒童嗜酸性粒細胞哮喘比其他炎癥表型哮喘更易出現中到重度發作[5]。因此，尋找哮喘氣道炎癥標記物以評估控制水平、指導優化哮喘治療是目前研究熱點之一。目前檢測氣道炎癥方法主要有纖維支氣管鏡下黏膜活檢、支氣管肺泡灌洗(BALF)、支氣管激發試驗-氣道高反應性測定(BHR)、誘導痰檢測(SI)、呼出氣冷凝物檢測、嗜酸細胞陽離子蛋白及骨膜素測定等，這些檢查各有利弊。近年來，呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide，FeNO) 作為一種無創的直接檢測氣道炎癥的生物指標物，其在呼吸系統疾病診療作用正日益受到關注。本文主要對FeNO在評估兒童哮喘控制水平和指導優化治療的現狀作一綜述。

1 FeNO產生與作用

FeNO主要來自下呼吸道上皮細胞，當氣道存在炎癥時，2型Th細胞產生的IL-13、IL-4可使氣道上皮細胞中NO合成酶表達增多，L-精氨酸與氧氣在NO合成酶及輔助因子的共同作用下產生NO[6]。NO作為一種重要信號因子，在呼吸道具神經傳遞、舒張微血管、擴張支氣管和免疫增強等多種功能。動物研究表明，濃度較低時，NO具有支氣管擴張劑的作用，而濃度較高時，NO具有促發炎性反應從而收縮氣道的作用。臨床可通過在線潮氣測量法、 離線潮氣測量法、 一口氣法等非侵入性的方式測量FeNO的水平[7]。不同呼氣流速檢測反映不同氣道NO水平，呼氣流速為50ml/s主要檢測大氣道NO水平，呼氣流速為200ml/s主要檢測小氣道NO水平。FeNO不僅是氣道嗜酸性細胞炎癥有用的生物標志物，也可評估與判斷氣道不同類型炎性反應，并根據這些炎性反應做出哮喘的輔助診斷、病情評估、哮喘惡化預測及指導治療等[8]。

2 FeNO對哮喘控制的評估作用

FeNO對哮喘控制的評估主要是對氣道炎性反應程度的評估，FeNO可隨哮喘加重而逐漸升高，在癥狀緩解后降低，對FeNO水平的檢測可以預測哮喘病情嚴重程度。Nguyen等對越南地區兒童FeNO水平和哮喘控制之間的相關性進行研究，結果顯示中度哮喘患者FeNO水平明顯高于輕度哮喘患者[9]，提示FeNO濃度可以評估哮喘的嚴重程度。國內學者研究也支持FeNO可在一定程度上反映哮喘炎性反應控制程度，同時在1～3歲的小年齡患兒中也同樣適用[10-12]。韓國學者Yang等研究發現FeNO的最高值及FeNO>21ppb的頻次與未來哮喘失控獨立相關[13]。Visitsunthorn等認為FeNO達到31ppb是預測哮喘發作的最佳截斷點[14]。還有研究發現即使在沒有臨床癥狀的患兒中，FeNO升高提示哮喘患兒面臨著哮喘失控的風險，與病情惡化風險相關[15-16]。盡管目前大多研究都肯定了FeNO在哮喘病情預測中存在作用，但是也有學者研究得出不同結論，Neelamegan等通過薈萃分析發現不支持FeNO與哮喘嚴重程度之間存在關聯，認為FeNO與哮喘控制水平之間的一致性較差[17],Thomas等研究也得出類似結論，認為FeNO對病情的預測可能更適用于某些特定的表型(特應性哮喘、嗜酸性哮喘或IgE升高的哮喘患者)或特定的季節(秋季而不是其他季節)[18]，這些因素會導致FeNO在預測哮喘失控性方面的準確性較低。因此，為了提高預測準確性，主張FeNO應聯合其他方法如肺功能、支氣管舒張試驗或血嗜酸性粒細胞計數等進行哮喘病情預測。

3 FeNO對指導優化哮喘治療的作用

目前哮喘治療評估是根據癥狀及肺功能，但兩者都不能直接反映氣道炎性反應程度。氣道慢性炎性反應的嚴重程度與哮喘控制水平和疾病的嚴重程度相關，因此對于哮喘治療的監測評估,氣道炎性反應程度的評估是至關重要的[19-20]。大多數研究提示使用FeNO連續監測可作為哮喘治療方案調整的客觀依據，并且具有一定益處，如降低治療成本、降低哮喘惡化頻率、減少哮喘急性發作等，但需要參考FeNO切點值或基于基線的變異率。美國胸科學會(ATS)根據FeNO水平將兒童嗜酸性氣道炎性反應分為3級并給予相應治療對策：<20ppb為炎性反應輕或控制良好，吸入糖皮質激素(ICS)可以考慮減量或停藥；20～35ppb為氣道炎性反應部分控制或結合臨床癥狀確定氣道炎性反應的存在與否，需繼續目前ICS劑量或結合臨床慎重考慮；>35 ppb為氣道炎性反應持續存在或炎性反應未控制、ICS抵抗或劑量不足。Peirsman等對99例持續性過敏性哮喘患兒進行多中心、單盲、隨機對照試驗，哮喘的治療由FeNO測量指導。在52周評估控制情況下，得出的結論是雖然兒童哮喘治療中的FeNO測量不能改善無癥狀日數的比例，但確實可使患兒減少白三烯受體拮抗劑和ICS劑量[21]。Zeiger等將12歲以上哮喘患兒FeNO分為低(<25 ppb)、中(25～50 ppb)、高(>50 ppb)三個級別，基于FeNO水平分級治療,結果發現FeNO指導治療使哮喘急性發作率較低[22]。Morphew 等將12歲以上哮喘患兒FeNO>35 ppb，12歲以下>20 ppb作為調整治療的指標，通過為期1年的352次隨訪，發現基于FeNO的治療決策算法在控制哮喘能起重要作用[23]。李嵐等采用連續3次ACT評分≥23分且連續3次FeNO<20 ppb或連續2次相鄰訪視間FeNO值變化在20%以內(當FeNO≥20 ppb時)，給予降階梯治療,減少用藥量[24]。這些研究提示FeNO用于指導某些特定表型哮喘治療，患兒都能獲得一定益處。但也有研究認為在非特應性或控制良好的哮喘患兒中FeNO不適用于依從性的監測，如Zitt提出FeNO對依從性監測主要適用于控制欠佳的Th2驅動的嗜酸性粒細胞炎癥患者[25]。因此，FeNO對哮喘治療依從性的監測需要符合一定條件，其主要適用于有隨激素治療而變化的FeNO水平、具有特定表型及非控制性哮喘患兒。

4 結語與展望

在臨床上很多呼吸道疾病都可產生氣道炎性反應，尋找一種直接、簡單的檢測氣道炎癥生物指標尤為重要。通過無創技術檢測FENO能直接反映氣道炎性反應程度，可用于多種肺部疾病的診斷與治療評估，目前FeNO應用最多的還是評估哮喘的診斷和治療。為判斷哮喘病情控制的情況，可以在治療期間反復多次測量 FENO 值來判斷治療反應，決定哮喘患兒ICS調整，這樣的臨床監測使病情更加客觀準確，也更為有效地預測哮喘急性發作的可能性[26]。但由于目前國內外仍缺乏臨床廣泛運用的FeNO指導方案，同時患者本身及外界的干擾使得FeNO變化范圍很大。因此，在檢測FeNO時需要排除影響因素，現階段仍須結合其他評估或檢測手段以提高兒童哮喘診療的準確率。相關特定哮喘表型FeNO變化及閾值確定有待今后進一步研究。