慢性淋巴細胞白血病并發高鈣血癥1例并文獻復習

孔春芳，李安娜，丁偉榮，金成豪

（江西省人民醫院血液內科，南昌 330006）

慢性淋巴細胞白血病 （Chronic lymphocyte leukemia，CLL）是主要發生在中老年人群的一種成熟B 淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，其特征是淋巴細胞在骨髓、淋巴結、血液、脾臟、肝臟及其他器官聚集。高鈣血癥是肺癌、骨髓瘤、Burkitt 淋巴瘤、成人T 細胞淋巴瘤等多種腫瘤性疾病的常見并發癥，但很少發生在CLL 中[1]。目前國內僅有一篇關于CLL骨質破壞并高鈣血癥的文獻報道[2],國外報道亦少?？紤]國內外文獻報道較少,為提高對CLL 并高鈣血癥的診治水平，復習國內外相關文獻，進一步探討CLL 可能引起高鈣血癥相關原因。

1 病例資料

患者，男，50 歲，因發現雙側頸部多發腫大淋巴結 1 個月余，于 2017 年 12 月 20 日入院。病程中患者有乏力、盜汗、消瘦不適。入院查體 ：神清，無貧血貌，雙側頜下、頸部、鎖骨上、腋窩多發腫大淋巴結，最大約4cm×3cm，質韌，活動差，心肺腹查體無明顯異常。既往體健。輔助檢查： 血常規：WBC38.4 ×109/L，L：59.9% ，Hb123g/L，PLT101 ×109/L；頸胸腹CT 平掃：雙側腮腺區、咽旁間隙、頸部、鎖骨上窩、肺門、腋窩、盆壁、腹股溝區及胸壁皮下、縱膈、心隔角區、腹腔、腹膜后腫大淋巴結，脾腫大；流式細胞術檢測：CD5(+)、CDl9(+)、CD23(+)、CD43(+/-)、CD10(-)、FMC7(-)、CCND1(-)；骨髓細胞學： 骨髓和外周血淋巴細胞分別占62.5%和51%，均為成熟淋巴細胞為主，考慮慢性淋巴細胞白血病可能性大；骨髓活檢：骨髓增生稍活躍，并可見大小形態較一致的細胞彌漫分布，核深染，胞漿少，考慮腫瘤累計骨髓可能；直接抗人球蛋白試驗（DAT）： 陰性； 染色體核型：46，XY [20]； 建議行FISH、TP53 及 IGHV 基因突變檢測，當時患者拒絕，診斷“慢性淋巴細胞白血病Rai II 期”?？紤]患者有B 癥狀，有治療指征，故先后予CHOP 方案3療程，復查相關指標提示療效不佳，后更改為FD方案（氟達拉濱+地塞米松）2 療程，效果仍不佳，反復建議完善FISH、TP53 及IGHV 基因突變檢測，后復查骨髓活檢：免疫組化：腫瘤細胞：CD3（-），CD5 散在或簇狀 （+），CD10 (-)，CD20 小簇 （+），PAX-5 小簇（+），CD23 散在（+），Cyclin-D1(-)，Ki-67(5%+)，符合慢淋治療后；IGHV 基因突變檢測：本標本片段分析結果顯示檢測到單克隆重排，突變程度為0.4%，未檢測到IGH 單克隆V 區超突變；血液腫瘤TP53 基因突變檢測： 該樣本TP53 檢測到突變；FISH 檢測未見＋12、del (11q)、del(13q)、del(17p)； 期間患者出現血細胞下降，間接膽紅素升高，抗人球蛋白實驗陽性，診斷慢淋合并溶血性貧血、血小板減少，予甲強龍(40mg)抑制免疫治療，血細胞漸上升，并強烈建議患者使用“伊布替尼”，并于2018 年11 月16 日開始服用伊布替尼（420mg/d）。服用伊布替尼1 月后家屬訴患者頸部淋巴結逐漸縮小，但2019 年1 月份后淋巴結又迅速增大，1月15 日開始出現高熱，伴有咳嗽、咳痰，逐漸出現嗜睡現象，1 月16 日再次入院，查體：雙側頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝可觸及明顯腫大淋巴結，部分融合，活動度差，最大淋巴結約5×6cm，雙側呼吸音粗，可聞及濕性啰音。查血常規：WBC24.5×109/L，L76%，Hb103g/L，PLT9×109/L，破碎紅細胞 0.6%；血生化提示總膽紅素 22.4μmol/L，直接膽紅素 6.0μmol/L，間接膽紅素 16.4μmol/L，肌酐 149μmol/L，尿素氮 16.09mmol/L，尿酸 1169μmol/L，乳酸脫氫酶 1032IU/L,鉀 3.5mmmol/L，鈣 4.96mmol/L，磷 1.37mmol/L ；PTH 13.94pg/ml (參考范圍 15-65)；頭顱+胸部CT 提示⑴兩肺感染并左側胸腔少量積液，建議治療后復查；⑵縱膈、雙側腋窩、左側鎖骨上窩多發淋巴結腫大，請結合臨床；⑶心包積液；左心室增大； ⑷脾腫大； ⑸右側基底節去腦軟化灶；⑹腦干及左側半卵圓中心稍低密度影，考慮缺血性改變，建議MRI 檢查；⑺右側腦室顳角區結節狀高密度影，小灶性出血待排，建議隨訪。治療上予雙磷酸鹽、密蓋息、利尿、水化降鈣，美羅培南抗細菌感染，輸注機采血小板等治療，后血鈣漸下降，建議可行淋巴結活檢明確是否有Richter’s 綜合征轉化，但患者逐漸意識不清，家屬拒絕搶救自動出院，1d 后隨訪在家死亡。

2 討論

現已證實，高鈣血癥是實體腫瘤患者的常見并發癥，但在血液系統惡性腫瘤中并不常見。一些淋巴漿細胞性惡性血液病，包括成人T 細胞淋巴瘤/白血病和多發性骨髓瘤可伴有高鈣血癥，然而，B 細胞慢性淋巴細胞白血病（B-CLL）并發高鈣血癥很少見，只有少數病例報道[1]。在一項對1200 名B-CLL 患者的回顧性研究中，只有7 名患者（0.006%）被發現有高鈣血癥?；诎l病機制，惡性腫瘤相關的高鈣血癥可分為[3,4]：⑴體液性高鈣血癥，由體內激素因子的產生介導，通常是甲狀旁腺激素相關肽（PTHrP），是腫瘤患者高鈣血癥最常見的原因；⑵局部溶骨性高鈣血癥，是由原發性骨腫瘤或轉移瘤產生各種細胞因子，包括腫瘤壞死因子-β（TNF-β）、白細胞介素（IL）-1β、白介素－6（IL-6）等激活破骨細胞引起的； ⑶1,25 二羥基維生素D（骨化三醇）介導的高鈣血癥，這是由腫瘤細胞生成鈣三醇異常引起的，是霍奇金和非霍奇金淋巴瘤中最常見的機制。

有報道發現CLL 并發高鈣常見于由CLL 轉化為Richter’s 綜合征患者，高鈣發生常歸因于升高的 PTHrP。如 Watanabe 等報道 1 例 59 歲的男性CLL 患者，先使用5 個療程FC（氟達拉濱+環磷酰胺），疾病只有暫時反應，接著使用6 個療程RD（利妥昔單抗+苯達莫司汀），疾病達部分緩解，但隨后不久疾病進展，發現血鈣明顯升高，全身骨掃描未見骨破壞，血清甲狀旁腺素（PTH）下降，而血清PTHrP 增加，是健康患者的2500 倍，同時行主動脈旁淋巴結穿刺活檢提示Richter’s 綜合征轉化[4]；Beaudreui 等[5]認為患有低度淋巴細胞增生性疾病的患者中出現高鈣血癥可能表明Richter’s 綜合征，其報道了2 例CLL 并發高鈣血癥的患者，活檢均見彌漫性 LCL 浸潤，提示 Richter’s 綜合征轉化，通過放射免疫測定法測量的血清完整PTH 和骨化三醇水平低于正常值，而血清PTHrP、TNF-α、和IL-6 均升高。此外，鈣調蛋白（1,25-二羥基維生素D） 的失調生成已被證明是某些B-CLL 患者高鈣血癥的病因，但未發現 Richter’s 綜合征[6]。CLL患者并發高鈣血癥也有報道同時發生原發性甲狀旁腺功能亢進的巧合[1]。也有CLL 合并高鈣血癥患者，檢測發現低PTHrP，正常鈣三醇水平，沒有任何明顯的實體腫瘤，多發性骨髓瘤或Richter 轉化的跡象，不能用目前高鈣血癥原因解釋[7]。

本例患者為高危CLL，常規化療效果不佳，更換為伊布替尼藥物后出現短暫淋巴結明顯縮小，但不久淋巴結再次迅速增加，且同時出現高鈣血癥，無骨痛，PTH 下降，因病情進展迅速，未進行PTHrP 和淋巴結活檢，但查看文獻發現伊布替尼治療的前1-2 年的進展通常是Richter’s 綜合征轉化，而CLL 的本身進展往往發生較晚[8]。故推測該患者服用伊布替尼后淋巴結縮小后再次增大，并發高鈣血癥可能出現Richter’s 綜合征轉化，但可惜因病情進展迅速未有淋巴結活檢病理證實，同時還需考慮患者腎功能損害、高尿酸因素對血鈣的影響。

盡管CLL 并發高鈣血癥少見，但因該類患者預后差，生存期短，在某些病例可能預示Richter’s綜合征轉化，對于該類患者應盡快判斷病情并積極治療，同時未來關于CLL 高鈣血癥發病機制的研究將增加我們對該疾病的認識，并可能有助于對這類患者的精準管理。