Irisin在心血管疾病中的研究進展

厲金海，張 峰，李愛歆，金梅花 (佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江 佳木斯154000)

隨著我國社會發展，生活水平的提高，心血管系統疾病發病率逐漸升高，嚴重影響了居民的身體健康。Irisin是2012年發現的一種新型肌肉因子，具有促進能量消耗，改善胰島素抵抗的功能。研究發現Irisin與冠心病、心力衰竭、高血壓密切相關。本文旨在闡述Irisin在冠心病、心力衰竭、高血壓疾病中的研究進展。

1 Irisin概述

鳶尾素(irisin)是2012年Spiegelman教授團隊首先發現的一種新肌肉因子，發表在《自然》雜志上。研究發現：肌肉的收縮運動能夠誘導肌肉組織表達氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1(PGC-1)，PGC-1能夠轉錄激活其下游分子纖維連結蛋白Ⅲ型域包含蛋白5(FDNC5)，使FDNC5在骨骼肌細胞中表達。FDNC5蛋白分子由信號肽、Ⅲ纖連蛋白組件和C-端跨膜結構域3部分組成。FDNC5是一種分泌性蛋白，經過蛋白酶剪切修飾后形成的多肽片段，被命名為Irisin，進入血液循環到達靶器官發揮生理作用。Irisin是N-糖基化蛋白質激素，分子量約為32 kda，去糖基化后分子量約為20 kda，由112個氨基酸構成。Spiegelman教授團隊應用定量質譜方法，證明了人類血漿中Irisin的存在。人類Irisin氨基酸序列和小鼠Irisin氨基酸序列完全相同[1]，即Irisin序列有高度保守性，說明Irisin功能具有高度保守性。Irisin 的分布范圍十分廣泛，在骨骼肌、心包、直腸中表達最多，心肌次之，在脂肪組織、腦組織、腎臟、肺中表達較少。在血漿、腦脊液、乳汁、唾液等組織液中也檢測到 Irisin 的存在。人體脂肪細胞中鳶尾素前體FNDC5的表達僅為骨骼肌肉組織的1/100～1/200[2]，表明骨骼肌是Irisin主要來源。鳶尾素生理功能：Irisin能夠促進白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉化，增加能量消耗，從而減輕體重，調節糖、脂代謝，改善胰島素抵抗[3]。有研究發現，Irisin能夠提高白色脂肪組織解耦聯蛋白1(UCP1)的表達，增加線粒體氧化呼吸的電子傳遞、提升脂肪細胞氧耗，從而可使白色脂肪棕色化，增加能量消耗和改善胰島素抵抗[4]。Zhang等研究認為，白色脂肪組織的褐色化可能受到鳶尾素誘導的p38絲裂原蛋白活化激酶(p38 MAPK)和胞外信號相關激酶(ERK)信號通路磷酸化的調控[5]。調控：運動與循環鳶尾素水平有關，研究發現急性運動或慢性運動能夠明顯上調體內PGC-1在骨骼肌和心肌中的表達，即可提高Irisin水平。

2 冠心病與Irisin

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)是由冠脈管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死的一類疾病。肥胖、糖尿病、血脂異常、吸煙、年齡、性別、高血壓等為主要危險因素。國外研究發現，血清Irisin水平在冠心病患者中顯著降低，多因素Logistic回歸分析表明，血清Irisin濃度是冠心病的獨立危險因素。Pearson相關分析表明，血清Irisin水平與冠狀動脈粥樣硬化指數呈負相關關系[6]。Irisin可作為冠心病患者嚴重程度的預測因子[7]。國內王焱等選取106例冠心病患者為研究對象，行冠狀動脈造影檢查并計算Gensini評分。同時檢測血irisin水平，分析兩者相關性，通過研究發現，Irisin水平顯著低于冠脈正常組，且隨病變支數增加逐漸下降。相關性分析表明，Irisin水平與冠脈Gensin評分水平呈負相關。Logistic回歸分析顯示Irisin是冠脈病變的獨立危險因素[8]。國內王蕊等選取冠心病患者249例，得出了相同結論。許小鵬等研究發現ACS組的血Irisin水平較對照組顯著升高，認為Irisin對ACS有預測價值和診斷意義[9]。KulogluT等建立大鼠心肌梗死模型，與正常對照組相比，發生心肌梗死大鼠1 h血漿Irisin的水平開始下降，心肌梗死2 h后Irisin水平的下降到最低點，心肌梗死4～6 h后Irisin水平開始逐步回升，24 h后接近正常水平，提示鳶尾素的動態變化可能作為診斷心肌梗死的新生物學指標[10]。有研究表明，鳶尾素對離體灌流心臟、心肌細胞的心肌缺血及再灌注損傷具有保護作用[11]。鳶尾素對心肌梗死的預測價值可媲美于肌酸激酶同工酶，心肌梗死時Irisin水平下降，推測可能是Irisin的產生與心肌供血相關[12]。以上研究表明，Irisin水平與冠心病密切相關，需大樣本數據進一步研究。

3 心力衰竭與Irisin

心力衰竭是心血管系統疾病的終末期，運動受限是其臨床表現之一。有研究報道，運動能夠增加心衰患者有氧能力，可逆轉心肌肥大和心肌重構，改善心肌細胞的收縮功能，而運動又能夠提高Irisin表達水平[13]，由此推測Irisin水平與心力衰竭密切相關。一項研究顯示，對心衰患者進行運動干預后，低強度有氧運動的心衰患者血清 irisin水平顯著增高，而不參加有氧運動的心衰患者中irisin 水平未發生變化，且心力衰竭患者氧利用能力隨著血清irisin水平的升高而增加，提示 irisin可能與心肌能量代謝存在某種聯系[14]。而改善心肌能量代謝能夠提高心肌收縮力，對心功能的改善有利。周順萍等對動物模型的動態觀察，發現 irisin在舒張性心力衰竭的疾病進程中進行性升高，推測 irisin 可能是由心肌分泌的一種保護因子以加強自身能量代謝[15]。王小龍等研究表明在慢性心力衰竭患者(CHF)血清中Irisin濃度較健康對照組顯著降低，隨著NYHA分級嚴重程度的加重而逐漸降低[16]。Irisin與LVEF呈正相關，隨著LVEF的降低，Irisin 水平也是逐漸降低的。國內莫顯剛等研究也得出了與王小龍等研究者相同的結論。故推測lrixsin可以作為CHF的血清生物學標記物，用于CHF診斷、分級、鑒別診斷，并為 CHF的治療提供了新的思路。隨著對 Irisin 更加深入的研究，Irisin有望作為心衰患者生物學檢測的指標，為心力衰竭的診斷、心衰的嚴重程度分級、治療發揮作用。

4 高血壓與Irisin

高血壓是重要的心血管疾病危險因素，運動是高血壓治療的基礎之一。而運動又能夠提高Irisin表達水平，進而推測Irisin表達水平與高血壓水平有關。有研究表明FNDC5rs17466619(G/T)多態性與2型糖尿病女性患者高收縮壓密切相關[17]。研究發現，靜脈注射Irisin后高血壓大鼠血壓明顯降低，但靜脈注射Irisin對正常大鼠的血壓無明顯影響[18]。實驗結果表明，靜脈注射鳶尾素通過 AMPK-蛋白激酶 B-內皮型一氧化氮合酶途徑促進內皮細胞NO的釋放，使內皮功能得到改善，從而Irisin可降低高血壓大鼠的血壓[19]。FNDC5過度表達可顯著降低肥胖小鼠的血糖、血壓[20]。有研究對85例原發性高血壓患者分別采用纈沙坦聯合氨氯地平治療12周，結果顯示85例患者Irisin水平均較治療前顯著升高[21]。可見，Irisin水平與血壓升高、降低有一定的相關性，可將其作為高血壓患者血壓調節過程中的一項監測指標，但具體作用機制有待進一步研究。

5 小結

心血管系統疾病已成為危害人類健康和生命的主要疾病，綜上所述，鳶尾素能夠降低心腦血管疾病的患病風險，多項研究表明Irisin對心腦血管疾病具有保護作用。lrirsin有望成為冠心病、高血壓、心力衰竭等疾病的新生物學標記物，但仍需進一步深入研究。目前Irisin相關人體試驗存在結論不同，盡快發現Irisin受體及相關信號通路將有助于明確Irisin在心血管疾病中的作用。Irisin在心血管疾病預測、診斷、治療有著良好前景。