磷酸西格列汀合成新技術

肖映春(浙江美諾華藥物化學有限公司，浙江 上虞 312369)

0 引言

國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)2015 年報告顯示，全球約4.15 億成年人患有糖尿病，另有3.18 億成年人屬于高危人群。令人擔憂的是，中國糖尿病患者人數(shù)達到1.1 億，位居全球第一。糖尿病顯然是全球也是中國面臨的最嚴重、最危急的健康問題之一。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，2017 年全球治療糖尿病藥物的市場銷售額達到689 億美元，2013-2017 五年的時間，年均復合增長達到7.4%，隨著藥物的持續(xù)創(chuàng)新，糖尿病人的增加，預先到2028 年，將達到1350 億美元的規(guī)模。

磷酸西格列汀是用于治療2 型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ(DDP-4)抑制劑類藥物，是一種新型降糖藥，通過抑制該酶活性而相對提高天然發(fā)生腸促胰島素，包括胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽的水平，由此觸發(fā)胰腺提高胰島素生產(chǎn)并使肝臟停止葡萄糖生產(chǎn)、最終降低血糖濃度的臨床效果。該藥物的特點是在刺激胰島素分泌的同時，減輕饑餓感，也不會發(fā)生低血糖和水腫現(xiàn)象，適合血糖控制不好且經(jīng)常發(fā)生低血糖的糖尿病患者使用。臨床研究表明，磷酸西他列汀作為單藥治療2 型糖尿病患者，可使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平顯著降低。與二甲雙胍或TZDs 聯(lián)合應用時，具有顯著的輔助治療作用，能針對2 型糖尿病的三種主要缺陷：胰島素抵抗，β 細胞功能障礙(胰島素的釋放減少)，以及α 細胞功能障礙(未抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生)發(fā)揮作用。但該藥不宜用于1 型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒的治療。

磷酸西格列汀的化學結構式如下：

磷酸西他列汀，化學名7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸鹽。公開的合成工藝有很多，以下為其中主要的二種合成路線。

(1)第一種主要合成路線

以下化合物I、芳甲基胺與氰化鈉反應得化合物II。化合物II 與化合物III 在氫氧化鈉堿性條件下水解，鹽酸酸化制得化合物IV。化合物IV 與酰氯化試劑生成相應酰氯，再與化合物V 經(jīng)縮合反應制得化合物VI。化合物VI 催化加氫脫除芳甲基保護基、磷酸酸化成磷酸鹽，得西他列汀磷酸鹽(VII)。該合成路線在新發(fā)藥業(yè)有限公司申請專利中(專利申請?zhí)枺篊N201510458390.1 中描述了該制備工藝。

(2)第二種主要合成路線

以下化合物I 與S-(-)-1,1-聯(lián)萘-2,2-二苯膦在催化劑(1，5 環(huán)辛二烯)二氯化釕催化下反應生產(chǎn)化合物II。催化量的(1，5 環(huán)辛二烯)二氯化釕及存在下發(fā)生不對稱催化氫化反應生成的西他列汀游離堿(II)。西他列汀游離堿(II)與磷酸成鹽制得磷酸西他列汀(III)。該合成路線在新發(fā)藥業(yè)有限公司申請專利中(專利申請?zhí)枺篊N201310174344.X 中描述了該制備工藝。該路線主要缺點是使用了價格昂貴的釕催化劑，生產(chǎn)成本較高。

我們擬采用以Boc-(R)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基) 丁酸(STAA-1)與3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽(STAA-2)作為起始物料，在二氯甲烷中作溶劑下，經(jīng)酰胺化反應，得到磷酸西格列汀中間體(STAA-3)，STAA-3 脫保護反應得到磷酸西格列汀中間體(STAA-4)，STAA-4 成鹽反應得到磷酸西格列汀。以下為合成工藝路線圖。

1 實驗內(nèi)容

1.1 實驗儀器及試劑

磷酸西格列汀合成中所要用到的儀器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ氣質聯(lián)用儀、Melting Point B-545 熔點儀、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全數(shù)字化傅立葉超異核磁共振譜儀等。磷酸西格列汀合成中所要用到的試劑包括：Boc-(R)-氨基-4-(2,4,5-三 氟 苯 基) 丁 酸(STAA-1) 與3-(三 氟 甲 基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽(STAA-2)、羥基苯并唑、NCS、二氯甲烷等。

1.2 試驗方法

向裝300ml 二氯甲烷的1000ml 中加入50gBoc-(R)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(STAA-1)與36g3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽(STAA-2)，攪拌下加入3.5g羥基苯并唑與23.5gNCS，升溫至30～35℃反應6 h，過濾，濾液加水攪拌，靜置分層。二氯甲烷層減壓蒸干，用200ml50%乙醇升溫溶解，降溫結晶，過濾。濕品真空烘干得到STAA-3，摩爾收率93%～96%。異丙醇和水中加入STAA-3 升溫至60～70℃，滴加60ml85%磷酸，升溫至回流反應6 h，降溫至室溫攪拌5 h，過濾，異丙醇洗滌濾餅。所得濕品真空烘干，得到的STAA-5，即為磷酸西格列汀，摩爾收率92.1%。

2 結果分析

在異丙醇和水中，在磷酸催化下STAA-3 水解脫去Boc 保護基轉化為西格列汀，并與磷酸成鹽析出，獲得產(chǎn)品。STAA-3一鍋法制得STAA-5，工藝過程簡單，成本低，產(chǎn)品收率高。

相比于文獻報道的工藝中STAA-3 水解脫去Boc 保護基后，需對反應液進行后處理，進行除雜和結晶，得到中間體STAA-4。中間體STAA-4 在溶劑中與磷酸中成鹽得到產(chǎn)品。相比于文獻報道的工藝，本次創(chuàng)新工藝中使用STAA-3 在異丙醇和水中，在磷酸催化下脫去Boc 保護基轉化為西格列汀，并與磷酸直接成鹽析出，無需分離中間體STAA-4，簡化了工藝過程，減少了后處理產(chǎn)生的三廢，降低了生產(chǎn)成本。

3 結語

開發(fā)一鍋法合成磷酸西他列汀的工藝，反應過程中不分離中間體，不需要加入額外縛酸劑，反應條件溫和、后處理簡單，水洗次數(shù)明顯減少，廢水量少，污染因子簡單，產(chǎn)出1 Kg 產(chǎn)品約產(chǎn)生5 倍產(chǎn)品重量的廢水，4 倍產(chǎn)品重量的液體廢棄物，而且溶劑可回收套用更加綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。