基于磁共振成像的阿爾茨海默病生物標志物研究進展

靳致遠

（北京航空航天大學北京學院 北京 100191）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種不可逆的慢性神經系統退行性疾病，以淀粉斑和神經元纖維纏結為主要病理特征[1]，其臨床主要表現為認知障礙、記憶缺失、時空定向障礙、行為異常和社交障礙等，其發病原因與遺傳和神經生理因素有關[2]。由于AD 的發病機制尚不明了、疾病進程不可逆，目前臨床上缺乏特效的治療方案，早發現、早預防顯得尤為重要。磁共振影像（MRI）中的生物標志物作為可客觀測量的參數，為AD 的早期監測和診斷提供了重要依據。MRI 包括結構MRI、功能MRI（fMRI）、分子MRI 和動脈自旋標記MRI 等。本文主要綜述結構MRI和功能MRI 在AD 生物標志物研究中的最新進展。

1 結構MRI與大腦皮質區域萎縮

結構MRI 可以揭示AD 進程中情景記憶表現和灰質、白質結構變化之間的關系。

MRI 是最早可定量、無創、低成本測定海馬體體積變化的技術手段。在AD 疾病進程中，以輕度認知障礙階段（MCI 階段）和癡呆階段（ADD 階段）患者為研究對象，MRI 顯示語言記憶缺損主要與海馬體體積減小和內側顳葉密度下降密切相關[3]。利用結構MRI 對大腦皮質海馬亞區的研究表明，海馬亞區CA1體積下降與AD 的MCI 階段和ADD 階段的記憶表現特別相關[4]。AD 患者從MCI 階段發展到ADD 階段過程中，大腦皮質額下回的體積減小與語言記憶的下降直接相關[5]，提示結構MRI 對額下回的監測，可以用來預測AD 的發展進程。

在AD 的特征性病理進程中，內側顳葉和其他區域的結構和功能變化在臨床癥狀出現之前幾年就已經開始。雖然灰質萎縮是研究最多的，但是大腦白質結構尤其是穹窿的降解可能先于灰質萎縮。通過磁共振的擴散張量成像（DTI）和其他互補成像技術可檢測到白質的這些變化[6]。

類似于灰質變化，大腦內側顳葉和顳下區域前體白質體積減少也與AD 的MCI 階段記憶力衰退相關[7]。與白質神經纖維密度和記憶相關的研究涉及幾個與內側顳區相連的穹窿和扣帶的纖維束[8]。穹窿是位于內側間腦中的整體白質纖維束，它的纖維密度與記憶相關，并對AD 的MCI階段和ADD 階段有較好的預測能力，已成為MCI 和ADD 近期研究重點方面[6]。

基因APOEε4 攜帶者中大腦皮層內嗅區白質完整性與記憶表現相關。MRI 顯示的內側顳葉白質較低基線完整性，可以很好地預測兩年內認知正常人群轉換為AD 的MCI 階段記憶衰退的可能性[9]，這可被用作早期診斷AD 的生物標志物。內側顳葉白質的體積和完整性與AD 的MCI 階段和ADD 階段中的記憶持續時間呈正相關[7]。

總之，結構MRI 研究表明，與情景記憶障礙密切相關的海馬體萎縮可以成為AD 的神經退行性生物標志物。后扣帶回和額中回等區域的體積和密度與記憶表現的關系，值得密切關注。通過磁共振擴散張量成像和其他互補成像技術，觀測內側顳葉及其相連的白質完整性的損失，也可顯示AD 記憶衰退進程。

2 功能MRI與大腦皮質區域活化和連接

功能MRI（fMRI）是一種新興的神經影像技術，它基于血氧水平依賴（BOLD）間接測量大腦神經元活動水平。根據掃描期間受試者是否被要求進行某項任務，它分為任務態功能MRI（task-based fMRI）和靜息態功能MRI（resting state fMRI）。

默認模式網絡(DMN)是目前關注度很高的大腦皮層區域，由后扣帶回、內側前額葉皮層、外層頂葉皮層構成，在不進行任何特定外部任務活動時呈現激活狀態，而在進行認知任務時則會受到抑制[10]。默認模式網絡的區域與淀粉樣斑塊的區域高度重合，其活化水平和連接功能的損害與AD 的進程具有極大的關聯。AD 研究者開始通過功能MRI 對默認模式網絡區域進行分析檢測。

有研究者通過任務態功能MRI，來考察AD 患者與記憶相關的大腦皮質區域激活模式。AD 高風險人群在記憶衰退癥狀之前就檢測到血氧水平的變化，揭示出大腦皮質不同區域的不同活化模式，包括后扣帶回區的失活減少[11]、額葉區活化增加[12]和APOEε4 基因攜帶者前臨床階段超活化和低活化的不同表現[13]。AD 前驅期的這些活化模式提示，大腦皮層不同區域之間的補償機制使得AD 前期患者能夠維持正常的認知水平。

AD 前驅期和MCI 階段在大腦皮質區域間存在活化差異，可能是由于實施了不同的語言和視覺記憶任務或利用了不同的成像分析方法。任務態功能MRI 揭示出，AD 的ADD 階段情景記憶任務會引起內側顳葉低活化、額葉超活化和后扣帶回失活減少。任務態功能MRI 是一種有應用前景的檢測手段，可以檢測AD 連續體的早期變化。但是目前其結果尚不能單獨用于早期診斷或追蹤AD生物標志物。

靜息態功能MRI 研究結果表明，左側顳中回與默認模式網絡之間以及默認模式網絡內的功能連接減少，與語言記憶衰退有關[14]，這在AD 的各個病程階段都得到印證[15]。海馬體、楔前葉、腦島、中央后回、額葉區等這些區域的萎縮，以及這些區域之間的功能連接減少，都能加速記憶功能的衰退[16-18]。內側顳葉區與藍斑核腦區、額葉內區、枕葉皮層外側之間的功能連接減少，與言語記憶降低相關[19]。結合結構MRI 揭示出的默認模式網絡區的結構變化、任務態功能MRI 揭示出的失活水平降低，靜息態功能MRI 揭示出的功能連接減少，默認模式網絡檢測可用于AD 早期診斷。

盡管靜息態功能MRI 研究發現了尤其是默認模式網絡功能連接減少與記憶衰退之間的密切穩定關系，但是內側顳葉區連接減少與記憶下降之間的關系在整個AD 病程期仍需要更多的研究。目前靜息態功能MRI 本身還不足以提供和追蹤可靠的AD 生物標志物。未來的研究方向是將靜息態功能MRI 與其他成像技術相結合，在支持診斷時密切結合結構MRI、正電子發射型計算機斷層顯像（PET）和腦脊液檢測（CSF）的結果綜合判斷。

3 結語

MRI 可以提供AD 與記憶缺失相關的幾種生物標志物。最成熟的MRI 發現是海馬體萎縮，它與記憶衰退有關，目前用作AD 的診斷標準。除此之外，結構MRI 揭示出幾個額葉和頂葉區域的萎縮，皮質變薄和白質改變與AD 早期的記憶缺陷相關。功能MRI 檢測到AD 大腦皮質不同區域活化和連接的變化。任務態功能MRI 研究揭示了在記憶任務期間AD 患者內側顳葉低活化，頂葉過度活化和額葉過度活躍。靜息態功能MRI 揭示了AD 早期與記憶相關的默認模式網絡活動的變化。

對于以上潛在生物標志物的運用，還需結合多模式成像和廣泛的神經生理評估來研究AD 的潛在病理，通過大量的樣本分析提高可靠性和準確性，為AD 的臨床診斷提供更可靠精準的信息。未來綜合運用β-淀粉樣蛋白、正電子發射型計算機斷層顯像、結構MRI 和功能MRI 等多種手段進行多模式生物標志物研究將是一個重要的研究方向。