反應結晶制備頭孢菌素類抗生素研究進展

陳 輝，陳立宗，丁尚志，林云良，李福偉，江 婷，李景超，李 剛

(1. 齊魯工業大學(山東省科學院)，山東省分析測試中心，山東 濟南 250014；2. 山東財經大學 體育學院， 山東 濟南 250014)

1 概述

反應結晶是由兩個或兩個以上的可溶性物質發生化學反應生成一種難溶物質并析出晶體的結晶方法。反應結晶一般由以下三步組成：由化學反應產生驅動力(過飽和度)、形成晶核與晶核生長。該類反應過程非常迅速，產品物質的溶解度非常小,同時結晶過程的過飽和度相對高。

頭孢菌素類藥物是臨床上抗細菌感染的重要治療藥物，占抗生素藥物銷售總額的45%，是繼青霉素后又一重要的、使用最廣泛的抗生素藥物，具有抗菌譜廣、抗菌效果好，副作用小等優點，被廣泛應用于臨床[1]。由于頭孢基團往往遇熱不穩定，因此該類藥物的結晶多在低溫或常溫下進行。目前，反應結晶技術在頭孢類藥物生產過程中應用愈發廣泛，本文主要介紹不同頭孢藥物反應結晶制備方法。

2 反應結晶在制備頭孢藥物中的應用

2.1 頭孢拉定

頭孢拉定的結晶采用反應結晶法，工業以酸溶堿析法為主；2013年，孫海嵐[2]將頭孢拉定反應液恒溫在40℃下，滴加三乙胺至pH值=2.8，加入4%wt的晶種，繼續滴加三乙胺至pH值=4.9，養晶30分鐘后降溫至0～5℃，過濾得產品；該研究主要討論了結晶溫度、晶種的加入量、結晶pH值等工藝條件對頭孢拉定結晶產品色級的影響。

2016年，蔣翠媛等[3]設計了頭孢拉定雙股進料結晶體系，結晶過程為：首先制備晶種母液，然后分別用蠕動泵將頭孢拉定鹽酸水溶液與濃氨水同時勻速滴入晶種母液中，調節 pH值為2.5～2.7，養晶1h后，降溫過濾得頭孢拉定結晶產品，該工藝所得產品晶習好、粒度分布均勻；同時通過單因素實驗研究了結晶液初始濃度、料液流加速率、攪拌速率、結晶pH值 范圍、晶種添加量以及養晶時間對結晶產品收率、晶習及粒度分布的影響，研究表明當結晶液初始濃度過高、料液流加速率過快、析晶 pH值 偏低或偏高以及晶種量過多時，均會導致產品粒度分布不均勻，產品粒度偏小。

2.2 頭孢羥氨芐

1980年，Daniel等[4]提出了頭孢羥氨芐的三種結晶方法：第一種方法即首先通過反應結晶制備頭孢羥氨芐DMF溶劑化物，結晶過程為：向上一步反應所得頭孢羥氨芐水解液中加入異丙醇與三乙胺，調pH值=4.4～4.5，滴加DMF，滴畢后降溫，析晶3h制得頭孢羥氨芐DMF溶劑化物；然后將DMF溶劑化物溶于稀鹽酸與有機溶劑的混合溶液中，調pH值=2.0～2.4，過濾除雜，加熱濾液，滴加三乙胺調pH值=4.4～4.5，析晶得頭孢羥氨芐一水合物；并考察了當結晶溫度為40～45℃，滴加反溶劑乙腈或者加入晶種能有效提高結晶收率。第二種方法同樣采用反應結晶法先制備DMF溶劑化物，然后將DMF溶劑化物分批溶于酸性溶媒中，析晶得頭孢羥氨芐一水化合物，通過考出不同體系的酸性溶媒得出最佳的酸性溶媒的種類及比例為水∶乙腈∶正丁醇=1∶2∶1；第三種方法直接向頭孢羥氨芐水解液中滴加三乙胺，調pH值=2.8，過濾，濾液升溫30℃以上，繼續滴加三乙胺，調pH值=5.7～5.8，冷卻，析晶半小時得無定型狀頭孢羥氨芐，該產物水溶性好。

2011年，龔俊波[5]等人將頭孢羥氨芐的DMF溶劑化物溶于DMF與水的中，滴加氨水調pH值=4.5～5.0，降溫養晶約半小時后洗滌、干燥得頭孢羥氨芐單水化合物；通過考察反應過程中的操作參數，優化并確定了頭孢羥氨芐單水化合物反應結晶工藝的最佳操作條件為：溶劑體積配比DMF∶水=1∶10，加料過程中，體系溫度控制在25℃左右，攪拌速率為600r/min。

2.3 頭孢唑啉鈉

1998年，萬平等[6]在30℃下，首先制備頭孢唑啉酸懸浮水溶液，分批加入碳酸氫鈉，調pH值=6.2～6.5，然后加入丙酮，攪拌均勻使其固體全部溶解后停止攪拌，靜止3h后得到針狀的頭孢唑啉鈉晶體；該法具有產物結晶性好、干燥時間短、工藝穩定的優勢，其收率高達95%，且已用于工業生產。

2016年，曹威凱等[7]在20～25℃下，將頭孢唑啉酸溶于V(丙酮)∶V(水) =80∶20的混合溶劑中，滴加成鹽劑，滴畢，降溫至5℃，析晶得頭孢唑啉鈉，該研究主要考察了不同種類的成鹽劑對反應收率及色度的影響，實驗結果表明，當成鹽劑為異辛酸鈉時，收率最高且色度最好。

2.4 頭孢呋辛鈉

2018年，李亞卿等[8]通過對比碳酸氫鈉、異辛酸鈉等不同成鹽劑，優化結晶pH值、結晶溫度、攪拌強度和結晶體系等工藝參數，確定了最佳工藝路線：在20℃下，將頭孢呋辛酸溶于丙酮與水混合溶劑中，然后滴加碳酸氫鈉溶液，調pH值=8.0±0.2，然后滴加一定量乙醇，養晶20min得到頭孢呋辛鈉，該產品晶型與原研產品一致，產品的質量和穩定性接近于原研。

2018年，郭明輝等[9]在20℃下，將頭孢呋辛酸溶于一種有機溶媒A與水混合溶液中，滴加異辛酸鈉，出現微混時停止滴加，養晶0.5h，在繼續滴加異辛酸鈉，滴畢，在滴加一定量的有機溶媒A，析晶頭孢呋辛鈉，該工藝通過調整頭孢呋辛酸的溶解液體系，明顯改善了該產品的色級及pH值穩定性，且收率提高至95%。

2.5 頭孢克肟

2010年，付德才等[10]將頭孢克肟甲磺酸鹽復合物懸浮于水溶液中，用4%氨水調pH值至6.8～7.2，加入活性炭脫色后，濾液升溫至30～35℃，用4N鹽酸調pH值至2.0～2.5，攪拌1h后降溫至0～5℃，慢速攪拌2h，析晶得頭孢克肟晶體，所得產品純度高、外觀顏色淺，總收率80%。

2019年，于帥等[11]通過在線過程分析技術對頭孢克肟反應結晶過程進行了測量和分析，考察了反應結晶過程溫度、鹽酸滴加速度等工藝條件對頭孢克肟粒度分布、白度、結晶度和雜質含量的影響，探尋反應結晶過程晶型轉變的規律，并確定了最佳工藝路線：在25℃下，將頭孢克肟鹽溶于V(水)∶V(丙酮) = 86∶14的混合溶劑中，控制攪拌速率為250r/min，以5mL/min滴加鹽酸(4%)至溶液渾濁，并調整加酸速率為2mL/min繼續滴酸至pH值低于析晶點一定值后停止加酸并養晶1h；繼續加鹽酸溶液直至溶液pH值=2.20后，并將攪拌速率調至100r/min，溶液線性降溫到5℃后，養晶2h得頭孢克肟晶體。該方法操作簡單，產品質量易于控制，適用于工業生產。

3 結語

反應結晶在頭孢菌素類抗生素制備領域應用廣泛，對藥物制備過程結晶工藝的研究可以提高產品質量、擴大收益。研究頭孢菌素藥物反應結晶具有重要的工業價值。