芳香化酶抑制劑相關骨關節痛治療研究進展

仲姍姍，李蓉，王潔婷，張純，毛佳琳，黎偉

(上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院黃浦分院 a.中醫外科，b.乳腺科，上海 200002)

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，患者中60%～70%激素受體陽性，其中2/3處于絕經后狀態[1]。相較于他莫昔芬(tamoxifen，TAM)，芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)治療絕經后激素受體陽性乳腺癌，可提高患者無病生存率，并降低對側乳腺癌的發生率[2]。然而，在為乳腺癌患者帶來生存獲益的同時，AIs相關骨關節痛(aromatase inhibitor-induced arthralgia，AIA)對患者的生存質量及服藥依從性產生嚴重的影響[3]，約50%的患者在治療過程中忍受疼痛[4]，至少22%的患者因此而不配合治療[5]。AIA通常包括關節疼痛(關節痛)和肌肉疼痛(肌痛)[6]。AIA定義的主要標準為：服用AIs后出現關節疼痛，停藥2周后關節疼痛消退，再次開始口服AIs，疼痛再次出現；次要標準為：對稱關節疼痛、手或手腕疼痛、腕管綜合征、握力下降、晨僵和隨日間活動改善[7]。中位發病時間為服藥后1.6(0.4，10)個月，癥狀出現高峰時間為服用AIs后6個月左右[8]。AIA的中位發病率約為50%(20%，74%)[9]。有研究表明，3種第三代AIs(依西美坦、阿那曲唑、萊曲唑)之間AIA的發病率比較差異無統計學意義，因此各個臨床試驗之間AIA發病率的差異可能與AIs的種類并不相關；而且AIs單獨治療或序貫TAM治療AIA發病率也并沒有顯著差異[10-11]。現就AIA的治療研究進展予以綜述。

1 AIA發病機制及風險因素

1.1AIA發病機制 目前AIA的發病機制并不明確，芳香化酶存在于乳房腫瘤組織、脂肪、肌肉和腦，參與將腎上腺來源的雄激素轉化為雌激素。AIs可阻斷含有芳香化酶的組織合成雌激素，使血清和腫瘤組織的雌激素降至極低的水平[12]。1925年，有學者首次提出“絕經期關節炎”，并認識到雌激素水平與關節癥狀的相關性[13]。目前較公認的低激素水平誘導骨關節痛的發生機制理論為：①雌激素水平與炎癥因子相關[14-16]，Morales等[16]對AIs治療患者進行手腕關節磁共振成像檢查顯示，治療6個月后，與基線相比，所有患者磁共振成像均顯示腱鞘增厚及關節積液增加(P=0.007 4)，這一結果支持了AIA發生機制是炎癥的過程；還有研究表明，炎癥細胞因子(白細胞介素-6、白細胞介素-7)與激素水平呈負相關，AIs治療導致雌激素水平降低，炎癥細胞因子水平升高，從而誘導炎癥的發生[17-18]。②激素水平與疼痛敏感度相關，首先，雌激素受體存在于脊髓和阿片肽能神經纖維中，表明雌激素能通過刺激脊髓中阿片受體發揮鎮痛作用[19-20]；其次，在低雌激素水平下，內源性阿片受體顯著減少，可見雌激素可激活內源性神經遞質(β內啡肽)，參與調節疼痛，且分娩過程中雌激素水平生理性升高，女性疼痛的閾值也相應升高，提示雌激素水平與疼痛的敏感度呈負相關[21]。

1.2AIA發病風險因素 目前，已經確定了多種與AIA高發病相關聯的因素，包括體質指數(body mass index，BMI)、既往激素替代療法、既往化療藥物、基線時存在關節痛或骨關節炎以及遺傳因素等[22]。其中，肥胖一直被證明與AIA有關，這可能是由于體重增加導致軟骨壓力增加，易致軟骨破壞以及肥胖患者骨量增加，可能會增加骨骼僵硬度誘發關節軟骨損傷[23]。ATAC(arimidex tamoxifen alone or in combination)試驗回顧性分析表明，與BMI<30 kg/m2的正常體重女性相比，BMI>30 kg/m2的肥胖女性AIA的發生率更高[24]。IES(intergroup exemsetane)試驗回顧性分析顯示，體重≥80 kg的女性發生AIA的風險顯著增加[25]。Beckwée等[9]表明，既往化療史與AIA發病無顯著相關性，而接受過紫杉烷類藥物治療為發病的危險因素；另外，發病距離絕經時間越短，AIA的發生率越高。因此，在接受AIs治療前應合理評估乳腺癌激素受體陽性患者基線情況，有效預防AIA的發生。

2 AIA治療

2.1非藥物治療

2.1.1運動 定期運動有助于緩解絕經后乳腺癌患者的AIA[26]。運動方式包括力量訓練、有氧運動、瑜伽、太極、步行等[3,27-28]。Irwin等[29]對121例接受AIs治療并訴關節疼痛的患者進行隨機運動干預研究，結果表明，接受AIs治療的乳腺癌術后患者進行每周約150 min的有氧運動(快走或原地腳踏車)加每周2次的力量訓練，持續12個月后，與常規護理組相比，關節疼痛程度顯著降低(P<0.001)。

2.1.2補充維生素

2.1.2.1維生素D 與同年齡段女性相比，乳腺癌患者血清維生素D水平普遍較低[30]。Hans等[31]在聯合骨小梁評分和骨密度值預測絕經后婦女骨折風險的薈萃分析中提示，補充482～770 IU/d維生素D可有效減少65歲以上女性的非椎體(20%)和髖部骨折(18%)。隨著維生素D水平的增加，近端肌肉力量也會增加[32]，這表明維生素D在肌肉骨骼健康中發揮作用。然而，是否需要補充高劑量維生素D卻存在爭議。兩項隨機對照試驗(4 000 UI/d比600 IU/d；每周30 000 UI比安慰劑)的結果顯示，在改善骨痛、僵硬及關節功能方面，高劑量維生素D組與低劑量維生素D組比較差異均無統計學意義(P>0.05)[33-34]。

2.1.2.2Omega-3脂肪酸 Omega-3脂肪酸為一組多元不飽和脂肪酸，其補充劑多具有長鏈Omega-3不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。Goldberg和Katz[35]的薈萃分析表明，補充Omega-3脂肪酸能夠改善風濕性關節炎患者關節疼痛強度，減少關節受累的數量及僵硬的程度。Lustberg等[36]研究發現，Omega-3脂肪酸能增加乳腺癌患者對疼痛的耐受度。Hershman等[37]在隨機雙盲試驗中發現，口服Omega-3脂肪酸，每日3.3 g，持續24周，能顯著改善AIs治療引起的關節疼痛，與安慰劑組相比，差異無統計學意義。Shen等[38]對Hersham等[37]的試驗數據以BMI分層二次分析，結果發現，與安慰劑組相比，BMI≥30 kg/m2的乳腺癌患者疼痛評分顯著降低(4.36分比5.70分，P=0.02)。由此可見，補充Omega-3脂肪酸可以改善部分患者對AIs治療的依從性。

2.1.2.3維生素B12維生素B12是常規的維生素補充劑，口服劑及注射劑均被廣泛應用于臨床，安全性高、成本低。研究表明，維生素B12能減輕關節肌肉疼痛，抑制炎癥細胞因子的產生[39]。Campbell等[40]在單臂、小樣本(41例)的臨床試驗中發現，維生素B12同樣可以減輕AIA患者的疼痛，并改善患者生活質量，口服維生素B122 500 mg，持續90 d，3個月后疼痛評分改善34%(P<0.001)，且未發生不良事件。該研究結果若在大型隨機前瞻性試驗中得到證實，維生素B12將是治療AIA的一種安全且具有成本效益的選擇。

2.1.3針灸治療 針灸治療是一種安全可行的非藥物治療手段，能夠緩解AIA患者的關節疼痛。Bao等[41]以針刺法治療每周8次，治療12周，治療組疼痛量表(健康評估問卷-殘疾指數、視覺模擬評分)評分顯著降低(P<0.05)；Crew等[42]以針刺治療2次/周，治療6周，治療組疼痛量表[簡明疼痛量表(brief pain inventory-short form,BPI-SF)、WOMAC]評分顯著降低(P<0.001)；Mao等[22]以電針治療10次/8周，治療8周，治療組疼痛量表(BPI-SF)評分顯著降低(P<0.000 1)；Oh等[43]以電針治療每周2次，治療6周，治療組疼痛量表(BPI-SF、WOMAC)評分顯著降低(P<0.001)。然而，同為針灸干預，這4項臨床試驗結果卻存在差異，可能的原因是：① 4項試驗針頭的類型、穴位的選擇、治療的持續時間不一致；②評估手段不統一，并且缺乏客觀指標，評估疼痛時間點不一致。由于AIs的治療時間通常為5年，而這4項研究的治療隨訪時間較短，故關于針灸緩解AIA的長期效果還不確定。

2.2藥物治療

2.2.1鎮痛藥 鎮痛藥應根據患者的疼痛程度和對藥物反應而調整用藥，對乙酰氨基酚為初選藥物；若疼痛未緩解，可選用非甾體抗炎藥，常用藥物為布洛芬；若疼痛進行性加重且患者出現耐藥情況，可選用阿片類藥物或抗抑郁類鎮痛藥物[44]。Henry等[45]對AIs治療后疼痛評分≥10分的299例患者進行隨機雙盲分組，127例接受度洛西汀治療，治療12周時，與安慰劑組相比，平均關節疼痛評分降低0.82分(P=0.000 2)。Hashem等[46]對AIs引起相關并發癥的研究表明，5 163例乳腺癌患者使用鎮痛藥物，其中非甾體抗炎藥使用率最高(36.5%)，其次為阿片類藥物(15.5%)和曲馬多(13.0%)。盡管選擇性環加氧酶2抑制劑與其他非甾體抗炎藥相比胃腸道反應及急性腎衰竭等嚴重不良反應較少，但據報道它們會下調芳香化酶，增加心腦血管意外的發生風險[47]，因此不推薦選擇性環加氧酶2抑制劑作為AIA的常規治療藥物。

2.2.2短期激素治療 研究表明，激素治療類風濕關節炎，能迅速有效地緩解疼痛，低劑量的激素治療可以作為類風濕關節炎的輔助治療手段，減緩疾病的進程[3]。在AIA的治療中，并不推薦長期使用激素類藥物，然而，短期(7 d)口服低劑量(5 mg)潑尼松龍較安全。Kubo 等[48]對27例乳腺癌患者進行前瞻性研究，每日口服5 mg潑尼松龍，治療1周，67%的患者治療1周后疼痛得到了顯著緩解，63%的患者治療1個月后關節疼痛癥狀顯著改善，表明潑尼松龍可代替乙酰氨基酚或選擇性環加氧酶2抑制劑等鎮痛類藥，成為AIA潛在治療藥物。

2.2.3中藥治療 中藥治療能夠改善乳腺癌患者的生活質量，提高患者內分泌治療的依從性。中醫治療AIA多從腎入手，Huang等[49]研究益腎健骨顆粒對AIA的療效，共納入34例患者，予益腎健骨顆粒口服(12.4 g，每日2次，口服)，同時口服1 200 mg鈣片及250 IU維生素D，治療12周，結果疼痛量表(BPI-SF、WOMAC、M-SACRAH)評分與基線相比均下降(P<0.05)，最嚴重疼痛評分與基線相比下降2.17分[(5.75±1.87)分比(3.58±2.15)分，P<0.01]，且治療前后骨密度、血清鈣、磷、堿性磷酸酶均無臨床差異。該試驗為單臂、開放性研究，證據等級不足，且試驗結果中未涉及治療前后血清雌激素水平的變化，故其療效及安全性有待進一步考證。Peng等[50-51]的前瞻性隨機、雙盲對照試驗共納入77例患者，隨機分為兩組，益腎健骨顆粒組40例，予以益腎健骨顆粒(香附、當歸、茯苓、白芍、川芎、延胡索、透骨草、絡石藤、熟地、山茱萸、菟絲子、牛膝)治療，安慰劑組37例，兩組均為12周治療期和12周隨訪期，治療12周時，益腎健骨顆粒組疼痛量表(BPI-SF)最嚴重疼痛評分下降3.10分(P=0.001)，且益腎健骨顆粒組治療前后血清雌二醇水平保持在絕經后水平。Li等[52]研究單藥人工虎骨粉對AIA的療效，共納入70例患者，隨機分為兩組，人工虎骨粉組35例，給予人工虎骨粉膠囊口服(每次1.2 g，每日3次，口服)，安慰劑組35例，給予碳酸鈣口服(每次600 mg，每日1次)，治療12周后，人工虎骨粉組疼痛評分、生活質量評分均優于安慰劑組(P<0.05)，且人工虎骨粉組治療前后血清雌二醇、卵泡刺激素水平均未出現異常。中藥湯劑因其劑型特殊，無法在臨床試驗中做到盲法，因此試驗證據等級不足，被認可的國際臨床試驗較少，而中藥顆粒劑型及中藥單藥生產評價標準高，臨床認可度更高，可以進行大樣本的臨床試驗驗證其療效。

2.2.4替換內分泌治療藥物 將原內分泌藥物替換成另一種AIs藥物或直接替換為TAM是最簡單和最有效的干預措施[4,53]。ATOLL(articular tole-rance of letrozole)試驗表明，對一種AIs不耐受的患者，轉換為另一種藥物，可以使更高比例的患者繼續治療，從而完成內分泌治療的標準療程[53]。Henry等[45]在一項多中心、前瞻、開放隨機的研究中表明，超過1/3的女性會轉而使用另一種AIs，繼而能夠繼續耐受AIs治療，換藥后治療中位時間為13.7(3，39)個月。然而，替換AIs只能暫時緩解癥狀，仍有患者再次因無法耐受骨痛而選擇停藥。BIG1-98試驗結果表明，TAM治療引起的AIA發生率顯著低于AIs治療，因而可更換成TAM治療；然而，TAM治療會增加其他不良事件(子宮內膜癌、深靜脈血栓等)的發生風險，因此，換藥前需合理評估，權衡利弊，且理論上需至少完成2年的AIs治療后換藥才能達到與5年AIs治療同等的療效[54]。

3 小 結

AIA廣泛存在于AIs治療的乳腺癌患者中，對乳腺癌患者的生存質量和治療依從性產生嚴重影響，臨床醫師應引起重視，開始AIs治療前應告知患者。目前AIA并沒有最佳的治療方案和臨床指南，主要由于：①AIA定義標準不統一；②描述AIA發病率的大型臨床試驗并非將AIA作為主要研究終點；③評判疼痛的指標并不統一。因此，試驗結果不能明確指導臨床，給臨床診療帶來了困擾。建議未來臨床試驗中，使用統一標準診斷及評估AIA，這將有助于更精準地了解AIA的發病率、風險因素，探討長期安全可行且經濟成本較低的干預措施。