宮內感染與新生兒肺部感染性疾病的相關性

劉慧，汪麗

(陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院兒科，重慶 400042 )

宮內感染對母胎均可產生影響，尤其是對胎兒和新生兒的影響巨大，一旦病原微生物進入胎兒黏膜即被模式識別受體識別，激活轉錄因子，引發(fā)局部炎癥反應，甚至出現全身炎癥反應，可導致胎死宮內、早產、感染、嚴重后遺癥等，甚至新生兒死亡[1]。新生兒生后出現進行性加重的呼吸窘迫，進而發(fā)展為呼吸衰竭是引起新生兒死亡最常見的臨床危重癥。胎肺作為最易受損的臟器之一，宮內感染與生后新生兒肺部感染性疾病有重要關系。有研究報道，孕產婦羊膜腔感染發(fā)生率約為3.1%，母親患有絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA)的新生兒病死率是不患CA的2～3.5倍，新生兒生后呼吸窘迫、肺部感染、需要機械通氣的發(fā)生率也顯著升高[2]。新生兒肺部感染性疾病是新生兒感染的最常見形式及最主要的死亡原因，而與宮內感染有關的圍生期感染性肺部疾病占新生兒肺部感染的大部分，各種炎癥介質刺激將導致不同程度的肺組織受損，繼而出現呼吸窘迫，甚至呼吸衰竭，但具體的發(fā)病機制尚不清楚[3-4]。現就宮內感染與新生兒肺部感染性疾病的相關性予以綜述。

1 宮內感染

宮內感染通常指CA，是病原微生物進入羊膜腔引起羊水、胎膜(即羊膜、絨毛膜)、胎盤的感染，包括臨床型和亞臨床型。臨床型CA表現為孕婦發(fā)熱、白細胞升高、母親或胎兒心動過速、子宮壓痛、羊水惡臭等，但臨床型CA僅占CA總數的10%左右，大部分CA是亞臨床感染，即組織學CA[1,5]；每10例胎膜完整的早產兒中就有1例合并有羊膜腔感染，且絕大多數為亞臨床感染，僅憑臨床表現難以識別[6]。因此，臨床中常由于母親為亞臨床CA未及時察覺而未予以早期處理，胎兒長時間暴露在炎性環(huán)境中，這一類患兒出生后出現感染進行性加重，甚至發(fā)生包括呼吸衰竭在內的多器官功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。

引起宮內感染的途徑包括：①下生殖道上行感染；②血源性；③羊膜腔穿刺、經皮采取臍帶血、胎兒鏡檢查或其他侵入性操作；④從腹腔經輸卵管逆行種植。其中經下生殖道上行感染是最常見的感染途徑[1]。胎膜早破(premature rupture of membranes，PROM)后，病原微生物可上行感染至宮腔，刺激機體產生炎癥反應，釋放大量炎癥因子。有研究表明，PROM時間長、羊水指數低(<5 cm)的孕婦，新生兒生后阿普加評分1 min及5 min更低，住院時間及插管時間更長，新生兒敗血癥發(fā)病率及新生兒病死率更高[7]。PROM作為引起宮內感染的重要原因[8]，每年大約影響著150 000名的孕婦，約3%的孕婦有PROM，1/3的早產由PROM引起，其與孕產婦及新生兒的病死率有重要關系[9]。因此，在臨床工作中，對于不明原因早產、PROM、保胎時間長等具有CA潛在可能性的產婦，應進行臍帶、胎盤組織病理學檢查。

羊膜腔感染后病原微生物可進一步向胎兒入侵，可通過羊水的流動進入胎兒的呼吸道(呼吸)、消化道(吞咽)、皮膚、結膜和耳內等[1]，促發(fā)局部炎癥反應，甚至可導致免疫系統、胸腺、心臟、肺、腦、消化道、皮膚等多臟器損傷[8,10-11]，嚴重者可導致胎死宮內。宮內感染對新生兒的影響包括早發(fā)型敗血癥、新生兒肺部感染性疾病、新生兒壞死性小腸結腸炎、腦室內出血等。因此，有宮內感染高危因素的孕婦選擇合適的分娩時機尤為重要。從理論上講，期待治療可延長胎齡，降低早產及新生兒病死率，但也存在相應的風險，如臍帶脫垂、胎盤早剝、圍生期感染、臍帶壓迫、胎兒死亡等。期待何時終止妊娠，一直是產兒科醫(yī)師關注和爭論的焦點。美國婦產科學會推薦：對于有明確分娩指征(如胎兒情況不樂觀、臨床型CA、重度胎盤早剝)的孕婦，應盡快終止妊娠；對于伴有PROM、無孕婦或胎兒禁忌證、胎齡<34周的孕婦，可考慮期待治療；而對于伴有PROM、胎齡≥34周的孕婦進行期待治療反而會增加感染的風險，推薦終止妊娠[12]。所以，對于有宮內感染高危因素的孕婦，應嚴密監(jiān)測各項指標及胎兒情況，必要時終止妊娠。

2 宮內感染與新生兒肺部感染性疾病

病原微生物侵及胎兒或新生兒肺部后，將造成胎兒或新生兒肺組織不同程度受損，發(fā)生相應病理變化，最終導致新生兒出生后發(fā)生不同程度的肺部感染性疾病。據報道，因宮內感染導致的新生兒肺部感染性疾病發(fā)病率為58.5%，是新生兒肺部感染性疾病總發(fā)病率(14.6%)的4倍[11,13-14]。此外，患兒因嚴重呼吸道感染、呼吸衰竭而缺氧，支氣管肺發(fā)不良、腦室內出血、腦室周圍白質軟化及腦癱等的發(fā)生率也隨之增加[14-15]。臨床上最常見的新生兒肺部感染性疾病主要包括新生兒肺炎、新生兒急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)(胎糞吸入綜合征歸入新生兒ARDS)、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)合并新生兒ARDS(常見于早產兒)。

2.1新生兒肺炎 新生兒肺炎在新生兒感染性疾病中最常見，也是引起新生兒死亡的主要原因之一，每年因新生兒肺炎死亡的兒童占全球5歲以下兒童因感染性疾病死亡的4%～9%[16]。常見臨床表現為氣促、呻吟、發(fā)紺、呼吸困難、體溫不穩(wěn)定；肺部體征多樣，可為呼吸音粗、減弱或聞及濕啰音。新生兒肺炎包括先天性肺炎、早發(fā)型肺炎(出生1周內)和晚發(fā)型肺炎(出生后2～4周)。先天性肺炎主要是通過絨毛膜羊膜上行感染和經胎盤血源性感染，早發(fā)型肺炎主要是由于圍生期病原微生物的暴露，包括宮內及分娩時。宮內感染與圍生期感染性肺炎(生后1周內)有重要關系，CA是引起早發(fā)型感染的重要因素[3-4]。圍生期感染性肺炎占新生兒肺炎的大部分，是最常見的新生兒肺炎，病死率高達5%～20%[4]。

胎兒通過呼吸將胎肺暴露于炎性環(huán)境中，病原微生物可直接與胎兒呼吸道黏膜接觸，其后果可能導致出生后急性肺炎，嚴重者可發(fā)展為新生兒ARDS。有研究表明，伴有宮內感染的新生兒肺炎的發(fā)生率較對照組顯著升高[14]。Latino等[17]對流產胎兒胎肺尸檢發(fā)現，伴有肺炎的胎兒90.9%合并CA，證實了CA對胎肺早期持續(xù)性損傷。Hooven和Polin[3]在死胎肺及死于早發(fā)型肺炎的新生兒肺中發(fā)現了母源性白細胞及吸入的羊膜碎片。這一結論在宮內感染動物模型中也得到了證實，有研究發(fā)現，新生大鼠肺及胎肺組織中有大量炎癥細胞浸潤，肺泡泡囊結構及數目減少，肺泡間隔增厚，表面活性蛋白A、表面活性蛋白B及表面活性蛋白C表達下降，而白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子呈高表達[18]。

2.2新生兒ARDS 傳統觀念認為，NRDS是導致患兒出現呼吸窘迫甚至呼吸衰竭的主要疾病，其病因是肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)不足，主要見于早產兒，胎齡越小，發(fā)病率越高，而晚期早產兒和足月兒(胎齡≥34周)的發(fā)病率較低[19]。近年來，晚期早產兒/足月兒呼吸窘迫的發(fā)病率(>7%)顯著上升[20]，且具備不同于早產兒的呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)的臨床特征，其病因、發(fā)病機制及防治辦法受到新生兒科醫(yī)師的廣泛關注。

宮內感染是否會導致RDS的發(fā)生目前尚存在爭議。一些學者認為，宮內感染對RDS具有保護作用，炎癥因子刺激會誘導胎肺成熟，促進PS的合成、分泌，降低RDS的發(fā)病率[21-22]。但有學者認為，CA并不能促進胎肺成熟，反而會增加RDS的發(fā)病率[8,23]。推測這種不一致的結論可能是由于早期新生兒科醫(yī)師對感染引起的呼吸窘迫與NRDS認識不足，將部分因感染所致的呼吸窘迫歸為了NRDS。直到2017年新生兒ARDS蒙特勒診斷標準的提出，將先天性PS缺乏所導致的NRDS與感染等因素導致的新生兒ARDS進行了區(qū)分，在早期新生兒科醫(yī)師將與RDS臨床表現相似的疾病統統歸因于原發(fā)性PS缺乏，事實上，新生兒ARDS和NRDS的病因及病理生理并不相同[24]，這一爭論在很長一段時間限制了新生兒科醫(yī)師對新生兒ARDS的認識。新生兒ARDS和NRDS均可表現為進行性呼吸困難及嚴重低氧血癥。各種肺內外因素均可引起新生兒ARDS的發(fā)生，如感染、窒息、胎糞吸入、呼吸機所致的肺損傷等[25]，且常發(fā)生于晚期早產兒及足月兒[26]，但與因早產、肺表面活性蛋白A/B基因突變、妊娠期糖尿病等有關的原發(fā)性PS分泌不足所致的NRDS不同，新生兒ARDS是由于各種原因(如胎糞吸入、先天性彌漫性肺炎等)促發(fā)了炎癥反應，釋放大量炎癥因子，從而導致肺泡毛細血管內皮細胞損傷、肺泡毛細血管通透性增加、滲出性肺水腫形成，繼而Ⅱ型肺泡上皮細胞受損、PS破壞/失活(繼發(fā)性損傷)[27-28]。

新生兒ARDS是常見的臨床危重癥之一，其病死率為30%～40%[29]。有研究報道，約26.5%的ARDS患兒母親合并CA/PROM[30]。宮內感染/CA作為引起新生兒ARDS的最常見病因之一，以形成大量肺部炎癥反應和PS分解代謝為特征，進而導致不同程度的呼吸窘迫，甚至死亡[24]。肺水腫是ARDS主要肺組織病理學改變，肺水腫的發(fā)病機制主要包括肺液生成過多和肺液清除障礙兩方面。大量臨床和動物實驗均表明，許多炎癥因子(TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-18、IL-33、IL-6、IL-10、中性粒細胞等)表達升高在ARDS的發(fā)病機制中扮演著重要角色[31-34]。這些炎癥因子除可能介導炎癥反應導致肺泡上皮細胞受損、壞死而減少PS的分泌和降低活性外，還可能通過增加肺泡內炎性滲出和影響肺液的清除而導致肺水腫的發(fā)生[35]。一方面，在呼吸道炎癥反應作用下，肺泡毛細血管內皮細胞損傷，毛細血管通透性增加，蛋白滲出到肺泡，肺泡內炎性滲出過多，引起肺水腫；另一方面，為了避免肺水腫的發(fā)生，肺淋巴系統及上皮鈉水通道可將血管外的水回泵，其中肺泡上皮細胞鈉水轉運系統中的α-上皮鈉離子通道(α-epithelial sodium，α-ENaC)在肺液清除中發(fā)揮關鍵作用，任何影響α-ENaC表達量或活性的因素都可能通過影響肺液清除導致肺水腫的發(fā)生[32]。有研究報道，TNF-α等炎癥因子可通過影響肺泡上皮鈉通道中的α-ENaC表達或功能而在肺水腫的發(fā)生機制中發(fā)揮雙重作用，一方面，炎癥因子表達增加可下調α-ENaC在肺泡Ⅱ型上皮細胞中的表達，從而抑制肺液清除；另一方面，炎癥因子表達抑制能夠改變肺微血管床的結構而導致肺水腫的發(fā)生；通過對TNF-α構象進行深入剖析發(fā)現，TNF-α凝集素樣區(qū)域可促進肺液吸收，而與之成對角關系的TNF-α受體結合位點可抑制肺液吸收[35]。在宮內感染影響新生兒肺液吸收最終導致肺水腫的發(fā)病機制中，哪些炎癥因子發(fā)揮主要作用以及具體的調控機制目前尚不清楚。

ARDS病死率高，是致殘、致死的主要原因之一，嚴重影響患兒的生命質量。因此，能協助早期預測及診斷ARDS的生物標志物對臨床具有重要意義。近年來，炎癥因子與ARDS發(fā)病的關系受到廣泛關注，多種炎癥介質對協助診斷和預測ARDS進展具有重要的指導意義。IL-6、IL-8和血栓調節(jié)蛋白升高的ARDS患者，機械通氣時間顯著延長，這些炎癥因子與ARDS的不良結局有關[32]。一項薈萃分析顯示，血漿TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-4和 IL-2等炎癥因子與ARDS的病死率顯著相關[36]。ARDS患者的支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8水平也顯著升高，且死亡者較存活者更高[32]，預示這些炎性指標可協助診斷ARDS及預測預后。IL-17在急性肺損傷中也扮演著重要角色，并能預示疾病的進展及嚴重程度。研究發(fā)現，在ARDS患者及動物模型中，肺泡灌洗液及外周血IL-17水平顯著升高，給予IL-17阻斷劑能有效改善急性肺損傷的嚴重程度[37]。Phung等[38]發(fā)現，肺源性ARDS患者γ干擾素水平顯著升高，死亡者較存活者升高顯著，且不受病毒、細菌或真菌感染的影響，表明γ干擾素可預測ARDS致命性結果。部分炎性指標與ARDS的關系總結見表1。目前炎癥因子與ARDS的相關性報道主要見于兒童及成人，而與新生兒ARDS的相關性研究報道較少。

2.3NRDS合并新生兒ARDS 新生兒ARDS的診斷不受胎齡及體重限制，早產兒亦可發(fā)生ARDS[24]。NRDS合并新生兒ARDS常見于早產兒，因胎齡小，在原發(fā)性PS缺乏的基礎上，同時因宮內感染導致繼發(fā)PS破壞/失活。國內有研究報道，極早期及早期早產兒(胎齡<32周)新生兒ARDS的發(fā)生率占全部新生兒ARDS的29.9%，且病死率較晚期早產兒及足月兒高[30]。這部分患兒大多可能合并NRDS，由于NRDS與ARDS的臨床表現相似，對于此類患兒在早期診斷NRDS合并ARDS中仍存在一定困難。因此，在臨床上對宮內感染產婦分娩的早產兒，出生后出現進行性加重的呼吸窘迫甚至呼吸衰竭，外源性PS治療效果欠佳，不應單純考慮NRDS，這類患兒往往同時合并新生兒ARDS，相對于單純因PS缺乏所導致的NRDS，患兒治療較困難，病死率也顯著升高[30]。

表1 炎癥因子與ARDS的關系

3 小 結

宮內感染對胎兒/新生兒影響巨大，但絕大多數CA為亞臨床型，僅憑臨床表現難以識別。因此，對于不明原因早產、PROM等具有CA潛在風險的產婦，應進行胎盤組織病理學檢查。宮內感染與新生兒肺部感染性疾病有重要關系，TNF-α、IL-6等促發(fā)的炎癥反應可引起肺部一系列病理改變，繼發(fā)PS破壞/失活，導致新生兒生后出現不同程度的呼吸窘迫甚至呼吸衰竭。多種炎癥因子可協助早期預測及診斷ARDS，但目前就炎癥因子與新生兒ARDS的相關性研究報道較少，尚待一系列基礎和臨床試驗進一步探索。