關于斑禿治療的新進展

彭雅雯，雷鐵池

(武漢大學人民醫院皮膚科，武漢 430060)

斑禿是一種T細胞介導的自身免疫性非瘢痕性脫發，常表現為數個圓形或類圓形、光滑的脫發斑，部分患者可在短期內進展為全頭皮頭發脫落，稱為全禿，少數患者可進展為全身毛發的迅速脫落，稱為普禿。斑禿患病率約為2%，患者焦慮和抑郁傾向較高[1]。研究證實，正常生長期毛囊近端上皮細胞中的免疫細胞數量減少，角質形成細胞中的主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類分子顯著下調，且生長期毛囊周圍可產生強有力的免疫抑制分子[如轉化生長因子-β1、α-黑色素細胞刺激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)]；毛囊周圍特殊細胞外基質表達的凋亡相關因子配體，誘導表達凋亡相關因子的效應T細胞凋亡，證實了生長期毛囊的免疫赦免功能，可排斥效應T細胞，隔離抗原與T細胞[2]。目前研究認為，生長期毛囊免疫赦免破壞是斑禿的主要發病機制，MHCⅠ類分子在正常毛囊的毛根鞘和毛基質細胞表達缺乏，但在斑禿皮損處表達顯著增加[3]。一項對1 054例斑禿患者和3 278名健康人群的全基因組關聯分析研究顯示，139個單核苷酸多態性與斑禿密切相關[4]。斑禿的發生是多基因、多機制參與的病理過程，針對斑禿的治療方法較多，但治療效果并不確定，且治療過程中伴隨各種不良反應以及停藥后復發的情況。隨著生物技術的不斷發展，對斑禿發病機制研究的逐漸深入，出現許多新的斑禿治療方法。現就斑禿治療的新進展予以綜述。

1 抗炎及免疫抑制治療

毛囊周圍炎癥浸潤是斑禿發生的主要病理過程，因此抗炎和免疫抑制治療在斑禿治療中占據主要地位。一些新型抗炎藥物(JAK激酶抑制劑、他汀類藥物等)治療斑禿的療效較滿意。

1.1JAK激酶抑制劑 JAK激酶主要包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四個成員，廣泛分布于人體各個組織和細胞中，其中JAK3主要表達于骨髓細胞、胸腺細胞、自然殺傷細胞、活化的B淋巴細胞和T淋巴細胞[5]。在許多細胞因子[如干擾素(interferon，IFN)家族、糖蛋白130家族、γc家族及單鏈家族]參與的信號轉導通路中，JAK激酶/信號轉導及轉錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)家族發揮著至關重要的作用。細胞因子與其受體結合，導致受體分子二聚化，活化與受體偶聯JAK激酶，使與受體結合的STAT磷酸化，然后活化的STAT以二聚體形式進入細胞核與靶基因結合，調控基因的轉錄，對淋巴細胞的發育和免疫應答產生重要影響[6]。

一項對90例重癥斑禿患者的臨床試驗發現，托法替尼口服，每次5 mg，每日2次，連續治療4～18個月，77%的患者出現毛發生長，其中58%的患者毛發生長明顯，但在治療期間出現了呼吸道感染、頭痛、痤瘡、疲勞等并發癥[7]。一項對10例斑禿患者采用2%托法替尼軟膏局部外用治療的臨床試驗發現，其中1例患者毛發再生顯著，2例患者部分毛發再生，不良反應包括局部皮膚刺激、毛囊炎[8]。一項Meta分析顯示，JAK激酶抑制劑(托法替尼、魯索替尼、巴瑞替尼)治療對72.4%(208/289)的斑禿患者起效，頭發開始生長的平均時間為(2.2±6.7)個月，頭發完全再生平均時間為(6.7±2.2)個月，證實了JAK激酶抑制劑在斑禿治療中的有效性，尤其是對于重癥斑禿[9]。總之，以托法替尼為代表的JAK激酶抑制劑治療斑禿的療效明確，外用軟膏的給藥安全性較口服給藥高，并發癥較少，但療效顯著降低。

1.2他汀類藥物 他汀類藥物除具有降血脂、治療心血管疾病作用外，還具有強大的抗炎、免疫調節作用。他汀類藥物抗炎、調節免疫的機制可能是通過抑制內源性膽固醇合成過程中羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶的活性降低甲羥戊酸的生物合成，進而降低異戊二烯化中間產物水平，從而影響細胞活化、增殖、信號轉導等[10]。此外，他汀類藥物可以與淋巴細胞功能相關抗原1結合并阻斷其功能，淋巴細胞功能相關抗原1在淋巴細胞再循環、T細胞活化、免疫細胞的遷移過程中起重要作用[11]。

Bedja等[12]的實驗研究顯示，高膽固醇高脂肪飲食ApoE-/-小鼠出現毛發泛白、脫發，應用鞘糖脂抑制劑后，上述癥狀明顯改善。另有研究顯示，采用辛伐他汀(40 mg/d)聯合依米替貝(10 mg/d)治療斑禿患者的研究發現，持續治療24周后，74%(14/19)的患者對該治療有反應；此研究中，大多數患者病程超過1年，自發緩解率可能性小，表明他汀類藥物治療斑禿的有效性，但此研究的樣本量小，且缺乏對照組[13]。阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、依替米貝等他汀類藥物具有安全性高、價格低廉的優點，可對機體起到重要的免疫調節作用，可能在斑禿等免疫性皮膚病的治療中具有重要作用。

2 生物制劑

生物制劑具有特異性靶向治療的特點，近年來逐漸用于各種難治性自身免疫性疾病的治療，取得了重大進展。現已有生物制劑成功治療斑禿的案例，但其用于斑禿治療的有效性和安全性尚有待于進一步探索。

2.1阿巴西普 阿巴西普是一種融合蛋白，也是T細胞共刺激的選擇性調節劑，由細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4和一部分細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4抗體融合蛋白組成。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4是斑禿發病和發展的關鍵調節因子，2005年美國食品藥品管理局批準阿巴西普用于類風濕關節炎的治療[14]。阿巴西普與抗原呈遞細胞上的CD80和CD86結合，阻止共刺激分子與T細胞上CD28的結合，從而抑制T細胞活化，并降低關鍵炎癥因子(如IFN-γ、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-2)的水平[15-16]。由此可見，阿巴西普有望廣泛應用于斑禿的治療。

2.2IFN-γ抗體 IFN-γ是MHC、自然殺傷細胞活化性受體NKG2D、細胞間黏附分子和MHCⅠ類鏈相關蛋白A的強效誘導劑，阻斷IFN-γ的作用可能下調MHCⅠ的表達和免疫細胞的招募，在斑禿的發病過程中具有重要作用[17]。使用IFN-γ抗體治療斑禿患者的臨床研究發現，9例急性期斑片狀脫發患者中，8例治療3 d后病情穩定(脫發未繼續進展)，并在治療4～6個月后出現部分或完全頭發再生；在5例全禿患者中，3例顯示毛發再生，2例僅有絨毛，未見不良反應，表明IFN-γ抗體治療斑禿有效，耐受性好，但其安全性、有效性有待大規模的臨床試驗的進一步驗證[18]。

2.3阿普斯特 阿普斯特是一種新型口服小分子磷酸二酯酶抑制劑，可抑制INF-γ的產生，并下調MHC Ⅱ[19]。斑禿患者皮損中磷酸二酯酶顯著增高[20]。Keren等[21]將健康人頭皮移植至重度聯合免疫缺陷小鼠，隨后給予皮下注射人外周血單核細胞，以誘導移植區脫發，使其顯示與斑禿一致的臨床和組織學特征，使用阿普斯特灌胃后，小鼠移植區80%的毛發未脫落，且移植區的組織學特征與健康毛囊一致，表明阿普斯特可有效預防斑禿。

3 促毛囊免疫赦免恢復治療

有效的保護或促進毛囊免疫赦免恢復的治療可終止斑禿的疾病發展，促進和維持毛發再生。研究表明，除免疫抑制作用外，他克莫司、非索非那定以及人工合成MSH類似物(阿法諾肽)等還具有不同程度的促毛囊免疫赦免恢復作用。

3.1他克莫司 他克莫司可強有力地抑制自然殺傷細胞和T細胞，下調MHCⅠa/β2微球蛋白的表達，保護毛囊免于IFN-γ誘導的免疫赦免破壞，甚至恢復免疫赦免，此外，他克莫司還可促進毛囊進入生長期、抑制其發展至退行期[22-23]。他克莫司軟膏可促進藥物分子快速滲透，并在受累毛囊堆積，在斑禿局部治療方面具有較大的應用潛力。

3.2α-MSH類似物 α-MSH主要由人毛囊細胞產生，是毛囊免疫赦免的內源性守護因子的組成部分。阿法諾肽是外源性人工合成短肽α-MSH類似物，除免疫抑制外，還可抑制生長期毛囊MHCⅠa/β2微球蛋白表達，刺激其他免疫赦免守護因子釋放[22,24]。目前阿法諾肽已經通過臨床測試，其耐受性良好。

3.3非索非那定 非索非那定聯合局部免疫療法治療重癥斑禿的研究發現，非索非那定可提高斑禿的治療效果[25]。非索非那定成功治療1例匍匐型斑禿，未見明顯不良反應[26]。IFN-γ能誘導毛囊上皮和真皮乳頭MHCⅠ和MHCⅡ類分子、細胞間黏附分子、人白細胞抗原的表達，導致依賴MHCⅠ的毛囊免疫赦免破壞[27]。研究發現，肥大細胞脫顆粒毗鄰斑禿中受影響的毛囊，組胺能增強IFN-γ誘導的角質形成細胞MHCⅠ和細胞間黏附分子1的表達。故推測非索非那定可通過穩定肥大細胞膜，抑制肥大細胞脫顆粒和組胺釋放，促進毛囊免疫赦免的恢復，有利于提高斑禿療效[25]。

4 促毛發生長治療

經典促毛發生長劑——米諾地爾廣泛應用于斑禿治療，其安全性高，但有效性欠佳。臨床應用的一些新型藥物，如貝美前列腺素、富血小板血漿具有促進毛發生長、延長毛囊生長期的作用。

4.1貝美前列腺素 貝美前列腺素是一種合成的前列酰胺，是前列腺素F2α結構類似物，貝美前列腺素與前列腺素FP受體的親和力較強。獨立毛囊器官培養的實驗研究發現，貝美前列腺素可以促進頭皮毛囊生長，維持毛囊生長期[28]，其作用機制可能是貝美前列腺素作用于毛囊真皮乳頭和結締組織鞘的前列腺素FP受體，觸發細胞內信號轉導，使細胞內Ca2+水平升高，影響真皮乳頭旁分泌因子的基因表達，從而影響毛囊角質形成細胞和黑素細胞的活性。一項比較糠酸莫米松組(采用0.1%糠酸莫米松軟膏外用，每日1次)與貝美前列腺素組(采用0.03%貝美前列腺素溶液外用，每日2次)治療斑禿患者脫發斑片區療效的臨床試驗發現，治療3個月后，貝美前列腺組治療有效率達83.3%(25/30)，糠酸莫米松組有效率為56.7%(17/30)，未發現任何不良反應，證實貝美前列腺素可有效治療斑禿，安全性高，但價格昂貴，其療效仍需要長期大規模臨床及隨訪研究的證實[29]。

4.2富血小板血漿 富血小板血漿是富含高度濃縮自體血小板的血漿，其血小板濃度是一般全血血小板濃度的3～7倍。血小板活化后通過脫顆粒分泌多種生長因子，促進血管生成、細胞增殖分化。血小板釋放的生長因子可以直接刺激毛囊真皮乳頭，間接激活Wnt和生長因子信號通路，促進休止期毛發向生長期轉化，激活胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子-2、成纖維細胞生長因子和血小板衍生生長因子，延長毛發生長期[30]。一項臨床試驗顯示，富血小板血漿治療組斑禿患者的頭發完全再生率高于曲安奈德對照組[31]。

5 物理治療

斑禿的物理治療主要包括滾針、308 nm準分子激光、非剝脫性點陣激光、低能量激光等，具有操作簡單、安全有效的特點，臨床上廣泛用于脫發性疾病的治療。將物理治療作為斑禿的輔助治療與其他藥物治療相結合可能顯著提高斑禿的治療效果。

5.1滾針 滾針是一種操作簡單、安全有效的微創治療技術，可短時間內在表皮形成大量微細管道，短暫、可逆地破壞皮膚的致密屏障角質層。Deepak等[32]利用滾針聯合曲安奈德成功治療3例難治性斑禿，患者新生發均>50%，且無明顯不良反應。Mysore等[33]也報道了2例滾針成功治療斑禿的病例。

滾針治療斑禿的可能機制：①滾針直接刺激毛囊乳頭和隆突區干細胞，毛囊干細胞活化，促進毛發生長；②微針在表皮形成大量細小孔道，造成皮膚組織微損傷，血小板激活、皮膚創傷修復過程中，血小板源性生長因子、表皮生長因子募集至毛囊，毛發生長相關的血管內皮生長因子、β聯蛋白、Wnt3a、Wnt10b表達增加；③滾針造成的物理刺激促進了毛囊周圍的血液循環[33-34]。但滾針治療斑禿的有效性有待進一步的驗證。

5.2308 nm準分子激光 308 nm準分子激光是一種中波紫外線光源，在電流通過時，惰性氣體氙和鹵素氯被激活，釋放連續脈沖式的308 mn波長激光。308準分子激光已成功用于白癜風、銀屑病等炎癥性皮膚病的治療[35]。一項采用308 nm準分子激光治療10例斑禿患者的自身對照試驗研究顯示，試驗組予以308 nm準分子激光照射，每周2次，對照組予患處糖皮質激素注射，每4周1次，治療12周后，試驗組的毛發數量和直徑均較對照組顯著增加，不良反應為輕度紅斑，308 nm準分子激光治療斑禿的機制可能與誘導T細胞凋亡和抑制細胞因子有關[36]。308 nm準分子激光是一種無創、安全、有效的斑禿治療方法，與藥物聯合治療可能效果更佳。

5.3非剝脫性點陣激光 點陣激光可以形成許多微小的熱損傷帶，而不會對周圍組織產生影響。點陣激光治療斑禿的機制可能為：①誘導T細胞凋亡、減少炎癥，促進毛發生長；②在真皮層形成多個微小熱損傷孔，形成損傷修復過程，導致毛囊周圍淋巴細胞的分散[37]。一項對1 550 nm非剝脫性點陣激光聯合米諾地爾治療8例斑禿患者的臨床觀察發現，6例患者對治療有反應，其有效性有待進一步驗證[38]。

5.4低能量激光(low level laser therapy，LLLT) 2007年，LLLT被美國食品藥品管理局批準用于脫發性疾病的治療，現已廣泛用于雄激素源性脫發的治療。采用LLLT治療C3H/HeJ斑禿小鼠模型的研究顯示，LLLT治療組小鼠出現毛發再生，并可觀察到頭皮組織學生長期毛囊的增多，假治療(激光關閉)對照組毛囊多處于休止期，可見，LLLT治療脫發的機制可能是提高了毛囊角質形成細胞的增殖活性[39]。

6 小 結

目前，斑禿的病因仍不明確，斑禿治療仍以局部或系統性糖皮質激素以及米諾地爾外用為主，但其用于難治性斑禿、普禿、全禿的療效較差。JAK激酶抑制劑托法替尼為難治性斑禿的治療提供了新路徑。具有抗炎、免疫抑制作用的藥物(托法替尼、他汀類藥物)，具有恢復毛囊免疫赦免作用的藥物(他克莫司、α-MSH類似物、非索非那定)，以阿巴西普、IFN-γ抗體、阿普斯特為代表的生物制劑，具有促毛發生長作用的藥物(貝美前列腺素、富血小板血漿)以及物理療法(308 nm準分子激光、點陣激光、滾針等)均具有較好的斑禿治療應用前景，傳統藥物治療與物理療法的結合可能成為更有效的斑禿治療方法。