柴胡的藥理作用、化學(xué)成分及開(kāi)發(fā)利用研究

林飛武，王自善，戎 珍，田春雨，韓 佳，賀偉麗，李 曉，秦 博，張燕歌，劉 青，趙 潤(rùn)，劉 佳

(1.河北林益堂藥業(yè)有限公司，河北 邯鄲 056900；2.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063210；3.邯鄲市中醫(yī)院，河北 邯鄲 056000)

柴胡為傘形科多年生草本植物柴胡(BupleurumchinenseDC.)或狹葉柴胡(BupleurumscorzonerifoliumWilld.)的干燥根，以其性狀的差異，可大致分成“北柴胡”與“南柴胡”兩種[1]。藥理研究證實(shí)柴胡有疏肝解郁、退熱等功效[2]。據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》[3]載：“柴胡，味苦平。主心腹，去腸胃中結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新。久服，輕身明目益精?！辈窈矞?，耐寒耐旱，適應(yīng)能力強(qiáng)[4]，因此，野生柴胡和栽培柴胡均分布較廣[5]。

現(xiàn)今藥用“北柴胡”的道地產(chǎn)區(qū)是河北、天津、北京、山西和山東等地。其中河北省是“津柴胡”的重要產(chǎn)地[6]，例如涉縣、武安、安國(guó)等地，有極大的綜合開(kāi)發(fā)利用前景。本研究分別從柴胡的化學(xué)成分、藥理作用、資源現(xiàn)狀、開(kāi)發(fā)利用中存在的問(wèn)題，以及可行性建議等方面論述如下。

1 化學(xué)成分

柴胡中含大量的化學(xué)成分，其中包括皂苷類(lèi)(Saponins)、多糖類(lèi)(Polysaccharides)、揮發(fā)油(Volatile oil)、甾醇類(lèi)(Steroids)、黃酮類(lèi)(Flavonoids)、香豆素類(lèi)(Coumarins)、多元醇(Polyol)、木脂素類(lèi)(Lignans)、色氨酸(Tryptophan)、腺苷(Adenosine)、尿苷(Uridine)、油酸(Oleic acid)和微量元素(Trace elements)等[7]。

1.1 皂苷類(lèi)

柴胡皂苷(Saikosaponin)在柴胡活性成分中占重要地位，主要為柴胡皂苷a、b2、b4、c、d和f等柴胡皂苷化合物[8]。按照《中國(guó)藥典》的規(guī)定，柴胡中柴胡皂苷a和d的總含量應(yīng)≥0.30%[1]。

1.2 多糖類(lèi)

柴胡中含有的多糖類(lèi)成分主要為柴胡多糖(柴Ⅲ多糖)，其主要含有木糖(Xylose)、鼠李糖(L-rhamnose monohydrate)、阿拉伯糖(L-Arabinose)、甘露糖(Mannose)、半乳糖醛酸(D-Galacturonic acid)、半乳糖(Galactose)、葡萄糖(Glucose)等7種單糖[9]。

1.3 揮發(fā)油

揮發(fā)油在柴胡中含量較多，張博文等[10]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油內(nèi)含的化合物多達(dá)46種，其中相對(duì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)較高的成分是甲基環(huán)己烷(27.72%)、庚烷(24.80%)、(Z，Z)-9，12-十八碳二烯酸(15.38%)、鄰苯二甲酸二丁酯(12.04%)、1，2-二甲基環(huán)戊烷(6.45%)、油酸(3.61%)等。

1.4 黃酮類(lèi)

柴胡中含有的黃酮類(lèi)物質(zhì)主要為蘆丁(Rutin)，其次為槲皮素(Quercetin)、異鼠李素(Isorhamnetin)、山柰酚(Kaempferol)等[11]。值得注意的是，1年生柴胡的總黃酮含量呈現(xiàn)出花(3.08%)>葉(1.85%)>莖(0.41%)的規(guī)律；1年生柴胡葉中總黃酮含量均多于2年生，但其莖中黃酮含量卻低于2年生[12]。

2 藥理作用

2.1 抗抑郁

張靜艷等[13]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷可明顯壓制大鼠海馬乙酰膽堿酯酶(Acetyl cholinesterase，AChE)及膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(Choline acetyltransferase，ChAT)的活性，減少海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的死亡，該結(jié)果預(yù)示柴胡皂苷以調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，降低皮質(zhì)醇(Cortisol)水平；或是使膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)活性降低，提升5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)激素水平，達(dá)到抗抑郁功效。

2.2 抗炎

柴胡的抗炎作用主要依賴(lài)柴胡皂苷a和d，它們可以抑制脂多糖 (LPS)活性，減少與炎癥相關(guān)的前列腺素E2 (PGE2)和一氧化氮 (NO)的分泌[14]。謝東浩等[15]以小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性和小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，春柴胡和北柴胡均可對(duì)抗二甲苯(Xylene)所導(dǎo)致的小鼠耳腫脹，明顯減少醋酸導(dǎo)致的小鼠毛細(xì)血管通透性增加狀況，且與模型組存在顯著差異。

2.3 鎮(zhèn)痛

謝東浩等[15]采用扭體法和熱板法，發(fā)現(xiàn)春柴胡和北柴胡10 g/kg劑量組可明顯減少小鼠扭體次數(shù)，且顯著提高小鼠痛閾值，證明春柴胡和北柴胡有鎮(zhèn)痛作用。談?dòng)⒌萚16]在Gene Cards數(shù)據(jù)庫(kù)檢索基礎(chǔ)上，構(gòu)建出柴胡鎮(zhèn)痛“藥物成分-靶標(biāo)-疾病”網(wǎng)絡(luò)，共篩選出AChE、凝血因子II(Coagulation factor II，F(xiàn)II)、胰蛋白酶原1(Trypsinogen-1)等13種主要靶標(biāo)。

2.4 護(hù)肝

相關(guān)藥理研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d可使肝纖維化大鼠肝組織中超氧化物歧化酶(SOD)活性提高，血清中Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)含量降低和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平降低，肝組織和血清中丙二醛(MDA)含量降低，證明柴胡皂苷d(SSd)具有抗肝纖維化、保護(hù)肝細(xì)胞等作用[17]。

2.5 抗腫瘤

研究表明[18]，柴胡丙酮提取物具有抑制端粒酶活性和激活凋亡細(xì)胞從而抑制癌細(xì)胞增值的作用，具體體現(xiàn)在對(duì)A549人肺癌細(xì)胞具有抑制作用。同時(shí)，柴胡皂苷亦可調(diào)控凋亡基因的表達(dá)，阻滯腫瘤細(xì)胞分裂周期，誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增值，其中發(fā)揮主要藥理作用的是柴胡皂苷d[19]。柴胡皂苷阻滯腫瘤細(xì)胞分裂主要體現(xiàn)在其具有抗實(shí)體腫瘤細(xì)胞分子黏附的作用，干擾腫瘤細(xì)胞S期蛋白質(zhì)代謝以及DNA合成，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[20]。

3 柴胡資源現(xiàn)狀

3.1 全國(guó)柴胡資源現(xiàn)狀

野生柴胡資源于上世紀(jì)70年代已無(wú)法滿(mǎn)足市場(chǎng)需求，上世紀(jì)80年代初，隴、晉、陜等地開(kāi)始了野生變家種實(shí)驗(yàn)[21]。黑、川、徽是南柴胡的主產(chǎn)地，冀、晉、陜、豫是北柴胡的主產(chǎn)地，鄂則南、北柴胡均產(chǎn)。近年來(lái)，隴、晉、冀、陜等地的柴胡栽培面積較廣[22]。華北地區(qū)柴胡人工種植已成規(guī)模，部分藥材遠(yuǎn)銷(xiāo)日韓；西北地區(qū)柴胡品種較多，銀州柴胡和北柴胡占柴胡市場(chǎng)供應(yīng)的絕大部分；東北野生柴胡的資源頗豐，種植規(guī)模較大；西南野生柴胡已可滿(mǎn)足地區(qū)的市場(chǎng)需求，柴胡栽培較少；華中北柴胡種植業(yè)發(fā)展較好，所產(chǎn)柴胡在市場(chǎng)中占較大份額；華東狹葉柴胡的儲(chǔ)量較多，或因需求量增加等問(wèn)題，已無(wú)法對(duì)地區(qū)需求進(jìn)行有效供給，須引入北方資源；華南受氣候所限，一直無(wú)法滿(mǎn)足自身需求，慣用北方資源[23]。

3.2 河北柴胡資源現(xiàn)狀

柴胡作為河北省道地藥材之一，在省內(nèi)各地區(qū)均有種植或野生品種，其中以邯鄲、承德、石家莊等地柴胡的分布面積最廣。涉縣野生柴胡歷史悠久、品質(zhì)優(yōu)良，歷版《中國(guó)藥典》種所記載的柴胡標(biāo)準(zhǔn)均以涉縣柴胡為準(zhǔn)[24]。目前，河北北柴胡產(chǎn)區(qū)主要以涉縣為中心，向武安、承德、安國(guó)等地輻射，其中僅涉縣的人工種植柴胡面積就已超6 600 hm2[22]。此外，2014年，武安市柴胡種植面積達(dá)330 hm2，僅次于連翹種植規(guī)模，成為武安市第二大中藥種植品種[25]。

3.2.1 化學(xué)成分特點(diǎn) 河北柴胡所含的柴胡皂苷a和b同山西和陜西兩產(chǎn)地相比，不僅含量最高，而且對(duì)環(huán)氧合酶II (COX-2)的抑制作用最強(qiáng)[26]。候芳潔等[27-28]對(duì)河北涉縣21個(gè)不同時(shí)間和地點(diǎn)采收的柴胡藥材進(jìn)行了有效成分檢測(cè)，結(jié)果表明采收時(shí)間對(duì)柴胡皂苷a和d的含量有明顯影響，確定了河北涉縣柴胡的最佳采收期為每年的6、8月份，且不同地點(diǎn)柴胡皂苷a和d的含量均高于《中國(guó)藥典》規(guī)定的含量。韓曉偉等[29]對(duì)河北省邯鄲市涉縣柴胡的揮發(fā)油化學(xué)成分進(jìn)行了分析研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)河北地區(qū)北柴胡所含的揮發(fā)油成分種類(lèi)較多，但其含量卻不是很高，這為北柴胡的質(zhì)控進(jìn)一步指明了方向。

3.2.2 種植業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀 近年來(lái)，以涉縣為中心的太行山區(qū)柴胡產(chǎn)業(yè)規(guī)?；N植已卓有成效，并且培育出了柴胡優(yōu)質(zhì)品種“冀柴1號(hào)”(原名涉縣柴胡)，基本解決了柴胡品種混亂、齊苗難、產(chǎn)業(yè)鏈不健全、產(chǎn)品不規(guī)范等問(wèn)題。除優(yōu)良品種的選育外，相關(guān)政府及企業(yè)注重生產(chǎn)和加工的科技創(chuàng)新，投入了大量科研資金，吸納了大批科技人才；強(qiáng)化品牌建設(shè)，使優(yōu)勢(shì)資源走上產(chǎn)業(yè)化道路；加強(qiáng)社會(huì)化服務(wù)體系，整合資源；因地制宜，發(fā)展太行山區(qū)特色農(nóng)業(yè)。通過(guò)以上措施，基本解決了目前柴胡產(chǎn)業(yè)所面臨的問(wèn)題，“涉縣柴胡”因此成為河北省首批特色農(nóng)產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)區(qū)，為其他地區(qū)柴胡產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供了示范[30]。

武安市是太行山道地藥材優(yōu)勢(shì)產(chǎn)區(qū)之一，中藥材是該市的重要經(jīng)濟(jì)作物。該地區(qū)憑借著生態(tài)環(huán)境優(yōu)勢(shì)、野生藥材資源優(yōu)勢(shì)、種植中藥材效益優(yōu)勢(shì)和中藥材產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢(shì)，使武安市的中藥材產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展。同時(shí)，該地區(qū)存在著產(chǎn)業(yè)化程度低、科技及人才力量不足、產(chǎn)品銷(xiāo)路不暢及缺少龍頭企業(yè)等問(wèn)題，這也是目前柴胡產(chǎn)業(yè)面臨的幾個(gè)主要問(wèn)題[25]。涉縣柴胡產(chǎn)業(yè)的發(fā)展為武安市柴胡產(chǎn)業(yè)的升級(jí)提供了借鑒作用，近年來(lái)，武安中藥產(chǎn)業(yè)優(yōu)化升級(jí)顯著。

4 開(kāi)發(fā)利用問(wèn)題

目前柴胡市場(chǎng)較為混亂，品質(zhì)良莠不齊，柴胡產(chǎn)業(yè)發(fā)展受限。藥用柴胡的部位局限于其根部，對(duì)其莖葉、果實(shí)的利用較少，在一定程度上浪費(fèi)了柴胡資源。

4.1 品種混亂

伴隨柴胡資源減少及市場(chǎng)需求上升，其價(jià)格也不斷攀升，致使混淆品和偽品廣泛流入市場(chǎng)[31]。據(jù)調(diào)查顯示，我國(guó)有42種柴胡，包含17個(gè)變種和7種變型，其中的25種，8個(gè)變種及3個(gè)變型作藥用[32]?！吨袊?guó)藥典》規(guī)定的正宗柴胡藥材是柴胡和狹葉柴胡，但常有假冒品混跡其中，如瞿麥(DianthussuperbusL.)、大葉柴胡(BupleurumLongiradiatum)、銀柴胡(RadixStellariae)等[22]。

4.2 鑒別困難

柴胡藥材不僅因物種多而難鑒別，更因購(gòu)銷(xiāo)過(guò)程中品種與品名交叉進(jìn)一步加大鑒定難度。對(duì)著名藥材集散地安徽亳州、河北安國(guó)等地調(diào)查發(fā)現(xiàn)，只有極少數(shù)柴胡生藥能明確品種，除此之外慣以來(lái)源冠名[23]。以產(chǎn)地命名有很大弊端，同時(shí)，購(gòu)銷(xiāo)過(guò)程中，由于命名規(guī)則差異頗大和營(yíng)銷(xiāo)鏈過(guò)長(zhǎng)等原因，品名和品種出現(xiàn)了一對(duì)多甚至多對(duì)多的情況，更是加大了鑒別困難[33]。

4.3 種植業(yè)發(fā)展遲緩

上世紀(jì)90年代至21世紀(jì)初，柴胡市價(jià)極低，在產(chǎn)地收購(gòu)環(huán)節(jié)中，每kg僅5～6元，以畝產(chǎn)150 kg算，毛收入不到1 000元，除去必要的人工、農(nóng)藥等生產(chǎn)投入，每年每畝收益僅200元左右，嚴(yán)重挫傷了藥農(nóng)的生產(chǎn)熱情。雖然近幾年，柴胡市價(jià)穩(wěn)步提高，但柴胡為多年生低產(chǎn)品種，且去苗、采挖費(fèi)工耗時(shí)，種植周期長(zhǎng)、高投入及產(chǎn)量不高等因素造成了種植柴胡經(jīng)濟(jì)效益差，種植業(yè)發(fā)展嚴(yán)重受限[34]。

4.4 資源利用不充分

自古以來(lái)，柴胡主要以根部入藥，地上部分多被舍棄。楊林林等[12]研究表明，狹葉柴胡總黃酮含量葉≈果實(shí)>莖>根，北柴胡葉總黃酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)為118.826 mg/g，遠(yuǎn)高于根(5.705 mg/g)；狹葉柴胡與北柴胡的葉、莖及果實(shí)內(nèi)包含較多黃酮類(lèi)化合物。劉玉法[35]在柴胡果實(shí)中分離出了蘆丁、槲皮素、山萘酚等28種化合物。如此，地上部分的豐富化學(xué)成分被整體浪費(fèi)，實(shí)是可惜。

5 開(kāi)發(fā)利用建議

柴胡作為一種藥用歷史久遠(yuǎn)的傳統(tǒng)中藥，其生存適應(yīng)能力強(qiáng)，在我國(guó)南北方廣泛種植。又因其所含化學(xué)成分豐富，具有抗炎、抗抑郁、抗腫瘤等功效，且其可利用形式眾多，綜合價(jià)值高，故而極具開(kāi)發(fā)潛力。

然而近年來(lái)，全國(guó)柴胡產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)進(jìn)展緩慢，效益欠佳。以河北涉縣為代表的柴胡產(chǎn)業(yè)，在開(kāi)發(fā)利用模式上很好地解決了目前柴胡產(chǎn)業(yè)面臨的大部分問(wèn)題，但對(duì)柴胡地上資源仍未實(shí)現(xiàn)有效開(kāi)發(fā)利用。為使全國(guó)柴胡產(chǎn)業(yè)得到更好發(fā)展，筆者借鑒涉縣柴胡產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式，結(jié)合全國(guó)柴胡產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及特點(diǎn)，提出以下開(kāi)發(fā)建議。

5.1 套種增收

單獨(dú)種植柴胡效益不高，為保全出苗、提高產(chǎn)量和品質(zhì)，促進(jìn)農(nóng)戶(hù)增收，應(yīng)加大開(kāi)發(fā)順應(yīng)柴胡發(fā)芽期和苗期喜陰、成株喜陽(yáng)等生活習(xí)性的綠色套種模式，如蕎麥、大豆、夏玉米同柴胡套種[36]，黑豆-核桃樹(shù)-柴胡套種[37]等模式。

5.2 科學(xué)采收

由于季節(jié)和地域的不同，柴胡有效成分的含量也會(huì)不同。柴胡的科學(xué)采收將進(jìn)一步提高柴胡品質(zhì)。以涉縣柴胡為例，涉縣柴胡在每年6、8月份所含的柴胡皂苷a和d的含量最高，因此，涉縣柴胡的最佳采收時(shí)期是每年6、8月份[28]。依據(jù)柴胡化學(xué)成分積累規(guī)律，及時(shí)利用，才能減少資源浪費(fèi)。

5.3 充分利用地上資源

上文所述，柴胡地上部分有眾多化學(xué)物質(zhì)，近年來(lái)也有中藥企業(yè)利用柴胡地上部分開(kāi)發(fā)中成藥的例子，柴胡資源利用將會(huì)更加合理。如四川一些中藥制劑公司收購(gòu)柴胡地上部分，用以提取揮發(fā)油、黃酮等制成抗炎解熱藥柴酮片等[31]。

5.4 開(kāi)發(fā)退熱產(chǎn)品

柴胡制成的溫敏型柴胡即型凝膠鼻腔噴霧劑，能有效降低大腦cAMP濃度，其中樞退熱效果較溶液噴霧劑更優(yōu)[38]。柴胡制成的滴鼻液，通過(guò)了藥理毒性研究，其解熱效果顯著[39]。