全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)金屬植入物并發(fā)癥的研究進(jìn)展

韓廣弢，高馮綜述 李皓桓審校

金屬植入物廣泛用于外科手術(shù)，包括骨科、心胸外科、血管和頜面外科及牙科[1-2]。雖然許多個例報道相關(guān)的金屬植入物對局部和全身的影響，但是缺乏有力的證據(jù)來支持或反駁是由過敏反應(yīng)引起的。尚有少數(shù)病例報道在對植入物有過敏反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)TKA中，認(rèn)為“低變應(yīng)原性”植入物與癥狀的緩解有關(guān)。鑒于對髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中金屬植入物存在的問題仍不清楚。在某些國家或地區(qū)，人們已經(jīng)接受了可能存在金屬相關(guān)植入物過敏的證據(jù)，如澳大利亞人工關(guān)節(jié)置換登記冊表明，金屬超敏反應(yīng)是2012年登記冊中髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的第五大常見反應(yīng)，占所有置換問題的5.9%。在2014年的報告中，措詞從“金屬敏感性”改為“金屬相關(guān)病理學(xué)”，與該術(shù)語相關(guān)的全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)達(dá)0.5%。2012年TKA的術(shù)語更改與金屬敏感性相同，導(dǎo)致全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)產(chǎn)生的原因為1.3%；2014年，將TKA的1.8%歸因于“金屬相關(guān)病理學(xué)”[3]。該術(shù)語仍然令人困惑，兩極化的觀點(diǎn)表明，對于金屬過敏作為一種與植入物有關(guān)的深層現(xiàn)象存在分歧。文章旨在研究文獻(xiàn)并探討潛在的過敏機(jī)制。

1 過敏反應(yīng)

過敏反應(yīng)屬免疫系統(tǒng)超敏性疾病的復(fù)雜范圍，它是對通常無害物質(zhì)的過度反應(yīng)。關(guān)于超敏反應(yīng)的過敏經(jīng)典定義是免疫學(xué)介導(dǎo)的Ⅰ型反應(yīng)。由于抗原與IgE交聯(lián)導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫粒和釋放血管活性生物分子，而這種反應(yīng)在數(shù)秒至數(shù)分鐘即可發(fā)生，因此發(fā)生了該反應(yīng)。這種由IgE介導(dǎo)的反應(yīng)不會因金屬植入物而發(fā)生，以往未出現(xiàn)金屬假體植入后的過敏反應(yīng)。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)被認(rèn)為是使用膠黏劑固定后死亡的過敏反應(yīng)原因[4]。很難證明這一聯(lián)系，因為術(shù)后心血管衰竭被公認(rèn)是骨水泥植入綜合征。金屬粒子本身不會刺激免疫系統(tǒng)，但必須與蛋白質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng)，然后復(fù)合物可以作為能夠引起免疫應(yīng)答中T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏性反應(yīng)。動態(tài)磨損植入物中的金屬磨損碎片可能會因預(yù)期和非預(yù)期的軸承表面的相互作用而發(fā)生，以及金屬與組織中所含液體不可避免地腐蝕而產(chǎn)生金屬離子。靜電植入物由于與潮濕的組織接觸而腐蝕，同樣可以產(chǎn)生金屬離子，而不會產(chǎn)生磨損顆粒。已證明金屬碎片不僅位于植入物周圍組織中，而且還遷移至與金屬碎片全身性擴(kuò)散相一致的關(guān)節(jié)外組織，包括骨髓、淋巴結(jié)和肝臟，引發(fā)過敏反應(yīng)的產(chǎn)生[5]。

1.1 金屬離子的局部效應(yīng) 比皮膚癥狀發(fā)展更嚴(yán)重的問題可能是金屬超敏性對植入物骨界面不可觀察的局部作用[6]。聚乙烯碎片已被深入研究，導(dǎo)致松動的途徑早已建立[7]。在髖關(guān)節(jié)置換中，植入物松動最大預(yù)測因素是聚乙烯的線性磨損率每年>0.1 mm。聚合物碎片會激活先天或非特異性免疫系統(tǒng)。這種類型的免疫反應(yīng)是防御性免疫系統(tǒng)的第一道防線，最初不包括過敏反應(yīng)途徑，因該途徑涉及淋巴細(xì)胞。免疫系統(tǒng)對關(guān)節(jié)成形術(shù)失敗的反應(yīng)的公認(rèn)理解是，顆粒物質(zhì)會引起先天性或非特異性反應(yīng)。先天免疫系統(tǒng)的功能既是宿主的第一道防線，又是向特定或適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的抗原呈遞。研究證明，淋巴細(xì)胞種群的適應(yīng)性反應(yīng)是金屬誘導(dǎo)的直接結(jié)果。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是細(xì)胞介導(dǎo)的，并通過特定抗原刺激或激活后利用其他細(xì)胞系的吸引力[8]。

金屬碎片和其他顆粒物質(zhì)的局部影響并非總是可預(yù)測的，但是已對顆粒的生物反應(yīng)性進(jìn)行了一些概括：炎性反應(yīng)與顆粒負(fù)荷呈正比；金屬顆粒比聚合物碎片更具促炎性；產(chǎn)生磨損顆粒會通過巨噬細(xì)胞攝取引起破骨細(xì)胞活化。

核因子κB受體激活劑是激活骨破骨細(xì)胞吸收的最終通用途徑，繼而由促炎性激活因子如白介素1β、TNFα、IL-6和前列腺素E2(PGE2)引起種植體周圍骨溶解[9]。這種情況發(fā)生在與聚乙烯碎片相關(guān)的骨溶解中，并且金屬碎片可以通過不同的途徑誘導(dǎo)類似的促炎因子。聚乙烯是所有塑料中含量最多的一種，似乎與引起接觸性皮炎無關(guān)，到目前為止，還未發(fā)現(xiàn)存在聚合物過敏[10]。這些促炎因子不僅上調(diào)破骨細(xì)胞活化，而且還可下調(diào)成骨細(xì)胞作用。有研究對巨噬細(xì)胞誘發(fā)的炎性反應(yīng)程度進(jìn)行了分析，證明金屬材料大小和顆粒不規(guī)則性增加了巨噬細(xì)胞攝入金屬合金顆粒引發(fā)的炎性反應(yīng)[11]。

1.2 金屬植入物的局部和全身反應(yīng) 內(nèi)部金屬裝置是否會引起類似于經(jīng)典接觸性皮炎的局部和全身性皮膚表現(xiàn)。真皮的朗格漢斯細(xì)胞已被認(rèn)為與皮膚超敏反應(yīng)相關(guān)的主要抗原呈遞細(xì)胞(APC)。目前尚不清楚該細(xì)胞系是否負(fù)責(zé)植入相關(guān)的超敏反應(yīng)。潛在的抗原遞呈細(xì)胞(APC)包括巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和實(shí)質(zhì)組織細(xì)胞，其中一些可能與釋放的金屬離子和顆粒的傳播有關(guān)。 TKA后皮膚反應(yīng)的發(fā)展已被標(biāo)記為過敏反應(yīng)，而且有研究指出，翻修關(guān)節(jié)后已顯示出癥狀緩解。然而，這些證據(jù)之間沒有任何因果關(guān)系[12]。同樣，在術(shù)前對金屬敏感的患者中，TKA后皮膚表現(xiàn)與發(fā)展之間沒有聯(lián)系。在一項前瞻性地研究TKA和術(shù)前金屬敏感性測試中，顯示26%患者術(shù)前表現(xiàn)為改良的淋巴細(xì)胞刺激試驗(MLST)陽性[13]。在這5種發(fā)生的濕疹反應(yīng)中(3處局限在膝蓋上，2處普遍發(fā)生在植入物上方)，在術(shù)前均為MLST陽性。2例患者重新翻修關(guān)節(jié)以緩解癥狀，并且其MLST從陽性變?yōu)殛幮浴５牵葱衅渌中g(shù)的另外3例患者的癥狀逐漸消失，并且MLST陽性也有所逆轉(zhuǎn)。其研究中大多數(shù)術(shù)前對金屬M(fèi)LST陽性的患者未出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)。共有8例患者具有金屬敏感性和陽性檢測史，而11例患者沒有敏感性檢測史，只有2項陽性的術(shù)前檢測是男性(22例女性術(shù)前MLST陽性)[14]。雖然可能存在細(xì)胞和免疫學(xué)機(jī)制，但該途徑尚未建立且尚未證明其臨床意義。皮膚反應(yīng)的治療首先應(yīng)為皮質(zhì)類固醇激素的局部治療，治療效果良好[9]。

2 金屬植入物選擇

有學(xué)者通過德爾菲研究的共識支持了針對已證明具有金屬超敏性的患者選擇使用標(biāo)準(zhǔn)植入物[15]，認(rèn)為無論患者是否報告或已確認(rèn)斑貼試驗，均應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)植入物，而不論金屬是否過敏。其他人將使用低變應(yīng)原性股骨組件和全聚乙烯脛骨組件，用于報告金屬過敏并在實(shí)驗室測試中呈陽性的患者[16]。對變態(tài)反應(yīng)的最全面的系統(tǒng)評價得出結(jié)論，應(yīng)對有金屬過敏史的患者進(jìn)行過敏反應(yīng)測試，并建議一種治療方式，其中包括測試不使用植入物患者可能表現(xiàn)出過敏反應(yīng)的成分，這并非來自系統(tǒng)評價或薈萃分析，而是作者表達(dá)的觀點(diǎn)[17]。

毫無疑問，金屬植入物，無論是靜態(tài)的還是動態(tài)的，都會產(chǎn)生會引起局部反應(yīng)的磨損碎片[18]。該局部反應(yīng)與劑量無關(guān)或不可預(yù)測，因此并非單純碎片的毒性作用，而是可能是由于免疫宿主過程。因此，存在對金屬的超敏反應(yīng)，但目前尚不能說是過敏反應(yīng)。對金屬碎片的反應(yīng)可能引起松弛的可能性遠(yuǎn)大于皮膚表現(xiàn)問題。在某種程度上已經(jīng)建立了這種機(jī)制，但尚未在臨床中得到證實(shí)。鑒于金屬在關(guān)節(jié)置換術(shù)中的問題，研究集中在髖關(guān)節(jié)置換上，金屬碎屑的負(fù)載量顯然有所不同，這很可能代表與過敏完全不同的情況。

3 金屬植入物松動

TKA術(shù)后組織的分析表明，經(jīng)過置換的膝蓋種植體周圍組織中存在高水平的T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致翻修，翻修的原因不是感染或錯位[19-22]。顆粒物和可溶性物質(zhì)均會引起炎性反應(yīng)，這是公認(rèn)的過程，會引起骨溶解，從而導(dǎo)致植入物的無菌松動。可能是由于對顆粒和非顆粒碎片的反應(yīng)增強(qiáng)，一些人更容易出現(xiàn)松動的風(fēng)險，但是這種反應(yīng)是否是過敏尚待確定。

在組織學(xué)上，延遲型超敏反應(yīng)的局部組織反應(yīng)被描述為血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(PVLI)和彌散性淋巴細(xì)胞浸潤(DLI)[23-24]，已被證實(shí)均與延遲型超敏反應(yīng)有關(guān)。在242例翻修的TKA回顧性研究中，組織樣品用于PVLI和DLI組織學(xué)分析，40%患者發(fā)現(xiàn)有一定程度的PVLI產(chǎn)生。在THA翻修的組織中證實(shí)了類似的血管周圍組織類型，原因是金屬植入物失效[25]。在金屬髖關(guān)節(jié)置換上對金屬的局部組織反應(yīng)與延遲型超敏反應(yīng)有關(guān)，這種遲發(fā)型超敏反應(yīng)與金屬髖關(guān)節(jié)上的金屬失效有關(guān)。德國共識小組已對骨膜周圍組織進(jìn)行了深入研究。修改后的分類包括其推測與碎片過敏反應(yīng)有關(guān)的組織類型，并包含大量淋巴細(xì)胞[26]。

可能被標(biāo)記某些形式的松動與過敏不同，但要診斷金屬敏感性并知道如何應(yīng)對翻修手術(shù)，尤其是選擇植入物，要困難得多。術(shù)前篩查金屬敏感性是否具有任何價值，仍意見不一，有學(xué)者認(rèn)為患有過敏癥的患者應(yīng)接受檢測，其結(jié)果應(yīng)影響植入物的選擇。但是，尚無證據(jù)支持此方法或證明對這種方法有好處。在分析失敗的植入物時，對失敗原因的診斷對修復(fù)成功至關(guān)重要。在沒有失敗原因的情況下以疼痛為基礎(chǔ)修改假體不會解決問題，患者也不會受益。

4 金屬植入物過敏診斷

現(xiàn)在很難診斷由于過敏引起的植入物失敗[27]，需要證明：(1)典型的富含T淋巴細(xì)胞的免疫組織病理學(xué);(2)對特定植入物衍生的過敏原的陽性表皮斑試驗；(3)在將植入物更換為免疫惰性的植入物后愈合反應(yīng)。盡管以上內(nèi)容可被視為證明超敏反應(yīng)的最低要求，但由于只能通過去除植入物和緩解癥狀才能實(shí)現(xiàn)診斷，因此該診斷的價值令人懷疑。實(shí)際上，存在以上表現(xiàn)，甚至修訂后癥狀的緩解也不足以作為科學(xué)假設(shè)的證據(jù)。

最近對膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者進(jìn)行金屬超敏反應(yīng)的系統(tǒng)評價和薈萃分析表明，植入物失敗患者發(fā)生金屬過敏的風(fēng)險是植入物穩(wěn)定患者的2倍[28]。而陽性超敏結(jié)果無法對植入物的狀態(tài)進(jìn)行任何預(yù)測，這表明上述發(fā)現(xiàn)可能是關(guān)聯(lián)而不是因果關(guān)系。其他研究發(fā)現(xiàn)，在失效的TKA中發(fā)現(xiàn)金屬離子水平升高，并建議在嘗試診斷TKA失效原因時可以使用鉻離子。

雖然有證據(jù)支持各個步驟，對金屬的超敏性可能在TKA無菌性松動中起重要作用，但沒有一項單獨(dú)的研究支持該假設(shè)。相比之下，丹麥的注冊管理機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)強(qiáng)烈支持金屬過敏反應(yīng)與THA不相關(guān)的觀點(diǎn)[29]。作者得出的結(jié)論是，在由丹麥髖關(guān)節(jié)注冊表和丹麥斑貼試驗注冊表鏈接的患者中，金屬過敏與THA之間沒有關(guān)聯(lián)。雖然將2個注冊表關(guān)聯(lián)起來可能是一個非常有效的工具，可以回答有關(guān)TKA中過敏的問題，但其使用僅限于2個帳戶。首先，研究對象是THA，而不是TKA；其次，超過70 000例患者中只有0.5%的斑貼試驗呈陽性，這大大低于一般人群的預(yù)期數(shù)目。其超敏反應(yīng)檢出率的有效性欠佳，因此相關(guān)的注冊表可能無助于此討論。

總而言之，目前金屬過敏作為一種過敏過程尚不能為TKA翻修進(jìn)行解釋，但其重要性和機(jī)制尚需明確。鑒于在診斷過敏之前需要滿足廣泛且臨床上無法實(shí)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，并且需要證據(jù)來支持使用低變應(yīng)原性植入物，筆者認(rèn)為圍手術(shù)期決策算法無法指導(dǎo)臨床醫(yī)生使用未經(jīng)證實(shí)的低變應(yīng)原性成分。然而，診斷為金屬過敏的患者將繼續(xù)詢問植入物所用的材料，在關(guān)節(jié)置換后可能出現(xiàn)的任何問題都與其先前存在的過敏有關(guān)。因此需要更多的科學(xué)和臨床研究來證實(shí)。