西妥昔單抗致重癥皮疹1例

劉慧

(北京市海淀醫院藥劑科，北京 100080)

1 病例介紹

患者，女，63歲。于2017年7月5日行腹腔鏡下結腸癌根治術。手術后病理檢查：結腸(降結腸和乙狀結腸交界)中分化黏液腺癌，潰瘍型，PT4bN1bM0。手術后恢復良好，于2017年8月2日、8月23日、9月13日、10月31日、11月22日、12月14日予以奧沙利鉑150 mg(第1天)+卡培他濱1500 mg口服(第1～14天)化療。患者1個月前復查發現肺部結節，考慮轉移可能，行 K-ras 基因檢測結果為野生型，化療方案改為FOLFIRL方案(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)聯合西妥昔單抗(德國默克公司，批號：242144)化療。治療經過：患者于2018年7月19日行FOLFIRL方案(伊立替康300 mg靜脈滴注+亞葉酸鈣300 mg靜脈滴注+氟尿嘧啶0.625 g靜脈注射+氟尿嘧啶2.0 g泵入)聯合西妥昔單抗800 mg靜脈滴注化療，并給予苯海拉明注射液、地塞米松注射液預防過敏，多拉司瓊注射液止吐。并于2018年7月26日給予西妥昔單抗400 mg靜脈滴注。用藥3 d后，患者出現雙頰及下頜散在炎性丘疹、膿皰，考慮為西妥昔單抗所致的皮疹。患者血常規檢查：白細胞(WBC)11.48×109·L-1，中性粒細胞8.25×109·L-1。給予莫匹羅星軟膏涂擦膿皰疹處聯合米諾環素膠囊口服后，患者皮疹干癟、消退。

2 討論

西妥昔單抗聯合FOLFIRI 等化療方案可用于 K-ras 基因野生型的晚期或轉移性結直腸癌的一線治療。患者行西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案化療后出現嚴重的痤瘡樣皮疹，考慮與治療藥物有關。FOLFIRI方案的主要不良反應為惡心嘔吐(71.87%) 、腹瀉(44.44%) 、中性粒細胞減少癥(77.78%) 及神經毒性(55.56%) 等。西妥昔單抗為表皮生長因子受體(epithelial growth factorreceptor，EGFR) 阻斷藥，通過結合并阻斷EGFR 發生同型二聚體化反應，抑制受體蛋白酪氨酸激酶磷酸化，使腫瘤細胞凋亡及血管生長受到抑制。西妥昔單抗最常見的不良反應，如中性粒細胞減少癥(31%) 、腹瀉(24%) 、白細胞減少癥(17%) 、乏力(14%) 和痤瘡樣皮疹(14%)，其中痤瘡樣皮疹是 EGFR 阻斷劑共有的不良反應[1-2]。痤瘡樣皮疹在接受西妥昔單抗治療的患者中發生率80%～86%，而其他皮膚毒性反應發生率較皮疹發生率稍低[3]。

通常認為，西妥昔單抗對濾泡及濾泡間細胞表皮生長信號傳導通路的干擾是引起皮疹發生的關鍵原因，可導致正常上皮細胞生長受抑，皮膚屏障破壞，同時伴有炎癥細胞化學誘導物釋放，從而誘導白細胞積聚，釋放蛋白酶類導致角質化細胞凋亡。大量凋亡細胞在真皮層下蓄積，合并細菌生長，進一步加重皮膚損傷，引起痤瘡樣皮疹的發生。伊立替康和氟尿嘧啶引起皮疹的發生率較低。本例患者表現為典型的痤瘡樣皮疹，且在輸注完西妥昔單抗后發生，考慮為輸注西妥昔單抗所致的皮疹。

痤瘡樣皮疹的嚴重程度可以預示腫瘤對西妥昔單抗的應答強弱，是否發生痤瘡樣皮疹可以作為一個重要的臨床預后指標[4-5]。一項 Meta 分析結果顯示，應用西妥昔單抗后出現皮疹患者的治療有效率顯著高于無皮疹者，且皮疹嚴重者的治療有效率又顯著高于較輕者，皮疹及其嚴重程度與西妥昔單抗的療效有很好的一致性[6]。該患者行西妥昔單抗治療后出現嚴重痤瘡伴膿皰疹，分析認為患者對西妥昔單抗敏感，療效較好。

患者出現雙頰及下頜散在炎性丘疹、膿皰，考慮為西妥昔單抗所致的皮疹。根據NCI CTCAE 4.0分級標準[7]及患者臨床表現診斷為Ⅲ級皮膚痤瘡。MASCC指南推薦對于痤瘡樣皮疹的治療局部用藥推薦激素類軟膏和抗菌藥物軟膏，全身用藥推薦多西環素100 mg，bid或米諾環素100 mg，bid，小劑量異維A酸(20～30 mg，bid)。 因此給予患者莫匹羅星軟膏涂擦膿皰疹處。莫匹羅星為局部外用抗菌藥物，適用于革蘭陽性球菌引起的膿皰病、癤腫、毛囊炎等原發性皮膚感染，該患者應用莫匹羅星治療膿皰疹，藥物選擇合理。患者血常規提示白細胞和中性粒細胞偏高，考慮為輸注西妥昔單抗后誘發膿皰疹所致繼發感染，且患者肝功能未見異常，因此給予患者米諾環素膠囊50 mg，bid，口服。此外，治療皮疹期間囑患者避免皮膚干燥，建議溫水洗浴，可選用沐浴油；采取適當防曬措施；注意皮膚保濕，使用不含乙醇、香料的潤膚霜 。患者在皮疹部位應用莫匹羅星軟膏涂擦及口服米諾環素后膿皰疹逐漸干癟、消退，痤瘡樣皮疹減少，治療方案有效。

根據西妥昔單抗說明書提示：當發生3級皮膚反應時，需要停藥，待皮膚反應恢復為2級時才能繼續治療；若3級皮膚反應是第一次發生時，再次治療時無需調整西妥昔單抗的劑量 ；對于此患者，為第一次發生3級皮膚反應，因此建議先停藥，待皮膚毒性反應恢復至2級后可繼續足量使用西妥昔單抗。