伏立康唑致幻視1例

江君微

(浙江省溫嶺市中醫院臨床藥學科，溫嶺 317500)

伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，通過競爭性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，從而抑制真菌細胞膜中麥角甾醇的生物合成，發揮抗真菌作用。多數患者對該藥物的耐受性良好，常見的不良反應為肝功能損傷、皮疹、視覺障礙等[1]，引起幻視的不良反應國內報道較少。現將我院1例因伏立康唑引起幻視的病例報道如下。

1 病例介紹

患者，男，68歲，因“左上肺原發性支氣管肺癌伴轉移、鱗狀細胞癌T3N3MOⅢC期”于2018年5月21日入院?；颊呒韧鶡o食物、藥物過敏史、無精神神經系統疾病史。體格檢查：神志清，精神可，自主體位，對答切題。體檢：體溫36.5℃，脈搏89次·min-1，呼吸率18次·min-1，血壓 141/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；血常規檢查：白細胞計數11.4×109·L-1，中性粒細胞百分比71%，淋巴細胞百分比21%；凝血功能常規檢查：國際標準化比值1.05，凝血酶時間16.1 s，凝血酶原時間12 s，D-二聚體1.15 mg·L-1；肝腎功能正常。入院后CT掃描提示：左上肺尖腫瘤累及上縱隔及左側鎖骨上區，左側頭臂靜脈受侵，左側頸部淋巴結腫大，兩肺彌漫性炎癥，兩肺肺氣腫。臨床診斷：左上肺原發性支氣管肺癌伴轉移、肺部感染。入院后患者拒絕化療，給予康萊特注射液200 mL，qd，靜脈滴注，抗腫瘤；羥苯磺酸鈣分散片0.25 g，tid，口服，改善微循環；低分子肝素鈉0.4 mL，皮下注射，抗凝。2018年5月22日查痰涂片找到真菌，2018年5月23日痰培養為白念珠菌(++)。2018年5月23日患者有發熱，最高體溫38.3 ℃，給予伏立康唑凍干粉針(珠海億邦制藥股份有限公司，規格：每瓶50 mg，批號：17050109) 200 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，q12h，抗真菌治療。2018年5月23日晚上，患者自述睡眠差，且有幻視感，自述躺在床上時“看到”有陌生人在床邊走動?？紤]到可能為伏立康唑導致的不良反應，給予停藥，未進行其他對癥處理，改用氟康唑注射液后，患者未訴有幻視等不適。

2 討論

2.1藥品不良反應相關性分析 根據患者入院時的主要用藥情況，在出現不良反應時，先后使用了康萊特注射液、羥苯磺酸鈣分散片、低分子肝素鈉，在整個治療過程中，患者在使用伏立康唑后出現幻視，停用后幻視感消失。本例患者用藥簡單，康萊特注射液主要成分為薏苡仁油，不良反應少見，偶見過敏現象，如寒戰、發熱、輕度惡心等，使用3～5 d后大多可以自然消失而適應；羥苯磺酸鈣分散片大多數耐受性良好，常見胃腸道的不良反應；低分子肝素鈉最常見不良反應為凝血功能的改變?；颊呒韧鶡o幻視，出現幻視和使用伏立康唑有明顯的時間相關性，停用伏立康唑而未停其他藥物后幻視消失，排除其他藥物及疾病如精神分裂癥、腦器質性疾病、高熱等引起的幻視。同時對患者進行諾氏評分[2]，分值為6分，判定該藥與不良反應的因果關系為很可能。綜上所述，說明伏立康唑引起的不良反應可能性大。

2.2伏立康唑致幻視的文獻報道 伏立康唑引起的精神障礙主要表現以譫妄狀態、幻視幻聽、情感亢奮多見(95.8%)，平均用藥(3±2) d后出現，停藥(2±1) d后癥狀完全消失，且無精神系統后遺癥[3]。查閱國外的文獻，ZONIOS等[4]對72例應用伏立康唑治療的患者進行跟蹤調查，有12例患者出現不同程度的幻視、幻聽等精神癥狀，其中8例患者在停藥短時間內癥狀消失，2例患者在將注射劑改為口服片劑后，癥狀消失；國內的報道較少，周侖[5]報道1例，患者口服伏立康唑(第1天400 mg，每12 h 1次，后200 mg每12 h 1次)，于服用第2天晚出現幻視，第3天、4天明顯加重，即使閉目后也出現幻視，于第5天停用口服伏立康唑，停藥后第1天幻視減輕，第2 天幻視消失；單文雅等[6]報道了1例患者靜脈滴注伏立康唑(200 mg，q12 h)治療3 d后出現幻視，停藥1 d后，幻視消失。國內外的研究表明伏立康唑引起幻視的發生時間及轉歸情況具有一致性。

2.3伏立康唑導致幻視的機制 伏立康唑致幻視的機制目前尚不完全清楚，研究提示，神經系統癥狀的發生與伏立康唑呈劑量相關性，一些國外研究認為可能與伏立康唑在體內較高的血藥濃度有關。因伏立康唑能通過血-腦脊液屏障，直接提高腦脊液的藥物濃度，當血藥谷濃度≥ 5.5 mg·L-1時出現精神障礙的概率達30%以上[7]。IMHOF等[8]報道6例伏立康唑引起精神癥狀，其中4例患者伏立康唑血藥濃度5.7～6.4 mg·mL-1。

伏立康唑在體內呈非線性藥動學特性，個體差異較大，主要通過CYP2C19代謝，CYP2C19基因型是影響伏立康唑代謝的主要因素[9]。按照基因檢測結果，伏立康唑基因型可分為超強代謝型(UM)、強代謝型(EM)、中間代謝型(IM)和弱代謝型(PM)4種表型[10]，相同劑量下，IM與PM較EM患者代謝伏立康唑的酶能力減弱，導致清除率下降，半衰期延長，血藥濃度-時間曲線下面積增大，梁峰華等[11]通過Kruskal-Wallis檢驗和兩兩比較的Mann-Whitney檢驗對3組CYP2C19基因代謝型進行比較發現，與EM組比較，IM和PM組的穩態谷濃度和標準化血藥濃度均有顯著性升高，而與IM組比較，PM組的標準化血藥濃度也有顯著性升高。可見，CYP2C19基因多態性是引起個體和種族間對同一藥物表現出不同代謝能力的原因之一[12]，而亞洲人中弱代謝者發生率高，為15%～20%。對健康白種人和健康日本人的研究結果顯示，同一種族中弱代謝者伏立康唑的血藥濃度較強代謝者高4倍之多[13]。本例患者在使用伏立康唑1 d后出現幻視，停藥后未再出現，排除肝腎功能不全引起的代謝障礙，極有可能為弱代謝基因型，目前我院尚未開展基因檢測及血藥濃度監測，因此無法得知該患者血藥濃度與幻視發生的必然性，也無法針對血藥濃度來調整給藥。

使用伏立康唑治療時，應注意患者的肝腎功能及有無合并使用對肝藥酶有抑制或誘導作用的藥物，盡可能地開展CYP2C19基因型監測工作，針對不同結果給予相應的治療方案，并密切觀察血藥濃度。同時，在臨床上使用伏立康唑時，應警惕幻視的發生。