PPAR-γ在肥胖及其并發(fā)癥中的作用概述

夏仁俠，楊 平，柴慧芳，楊武德，隋 怡

(貴州中醫(yī)藥大學 藥學院，貴州 貴陽 550025)

肥胖及其并發(fā)癥與代謝綜合征密切相關。代謝綜合征(MetS)是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復雜的代謝紊亂癥候群，是導致糖尿病心腦血管疾病的危險因素[1]。其發(fā)病常與胰島素抵抗為發(fā)病基礎,故又稱為“胰島素抵抗綜合癥(IRS)”[2]。高甘油三酯(TG)伴以胰島素抵抗(IR)、中心性肥胖(腹型肥胖)是MetS的臨床標志[3]。1999年WHO采用了“代謝綜合癥(MetS)”的名稱[4]，定義個體存在糖尿病或糖耐量減退或胰島素抵抗(IR),并同時具有以下兩項以上組合者,如高血壓、血脂紊亂、中心型肥或微量白蛋白量，即為之MetS患者[2]。據文獻報道，目前我國中老年腹型肥胖也相當多見，上海市成人MetS患病率為10%～12%,而北京2004年調查顯示MetS患病率男為15%,女為13%，中、老年患病率大于20%,青年患病率小于7%[5]。

1 PPARs的概述

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是調節(jié)目標基因表達的核內受體轉錄因子超家族成員[6]，由配體激活后，與目的基因啟動子上游的過氧化物酶體特異性反應元件結合，并調節(jié)基因的表達。1990年Issemann等[7]首先發(fā)現其能被一類脂肪酸樣化合物過氧化物酶體增殖劑(peroxisomeproliferators,PP)激活,而被命名為PP激活受體(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor,PPAR)。PPARs手提家族有三種亞型即α、β和γ亞型。PPAR-α激動劑，主要是貝特類(如非諾貝特)和ω-3脂肪酸，是強效的降低TG的藥物，主要影響TG分解代謝。貝特類藥物既可以降低低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)水平，并且能升高高密度脂蛋白(HDL)水平和降低甘油三酯(TG)水平。PPAR-γ激動劑，主要是格列酮，對TGs的活性較小，但是是強效的降糖藥。PPAR-α主要參與肝臟和心臟中的脂肪酸攝取與氧化。PPAR-β參與肌肉中的脂肪酸氧化。PPAR-γ在脂肪中高度表達，有促進葡萄糖和脂質攝取，刺激葡萄糖氧化，降低游離脂肪酸水平和改善胰島素抵抗的作用，是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物作用的靶分子[8]。

2 PPAR-γ亞型與配體

2.1 PPAR-γ的亞型與分布

PPAR-γ基因位于人類3號染色體短臂上，而位于鼠類的三號染色體上[9]，含有9個外顯子。PPAR-γ可以分為γ1、γ2、γ3和γ4種亞型，其中γ1和γ3編碼的蛋白質相同[10-11]，PPAR-γ2的表達產物與其他不同。研究發(fā)現，不同種屬間PPAR-γcDNA具有高度同源性，如人與小鼠的PPAR-γ1的一致性達91%[12]。PPAR-γ1是PPAR-γ的主要形式，表達范圍相對廣泛，表達于各器官和各個組織；PPAR-γ2表達范圍較窄，主要在脂肪組織中表達；PPAR-γ3僅表達于巨噬細胞和T細胞中，PPAR-γ4目前表達不明確[13-14]。相關資料顯示，在男性肥胖患者皮下脂肪組織細胞中PPAR-γ2mRNA的表達明顯增加并與胰島素抵抗的水平呈正相關[15]。

2.2 PPAR-γ的配體

PPAR-γ的配體由于來源不同有外源和內源兩種類型，內源型多為飽和、單不飽和多鏈不飽和脂肪酸，其中多不飽和脂肪酸的親和力最強，如：15-脫氧前列腺[16]。而外源型多為降血脂藥，其與抗糖尿病藥物的親和力最強。

3 PPAR-γ與肥胖的關系

肥胖是全球性疾病。其發(fā)病率逐年遞增，人們在飲食和生活方式的改變是這一增長的主要原因，其并發(fā)癥包括糖尿病和癌癥[1]。因此，預防肥胖將有助于預防肥胖并發(fā)癥，從而改善全世界數千人的生活質量。

肥胖的發(fā)生與發(fā)展與脂肪組織巨噬細胞密切相關[2]。其關系為，肥胖可以誘導脂肪組織巨噬細胞表型向促炎表型即M1表型轉化[3]。在進行性高脂飲食喂養(yǎng)后，個體脂肪組織釋放MCP-1，促使M1型巨噬細胞浸潤脂肪組織，M1型巨噬細胞釋放多種促炎因子，造成脂肪組織的炎癥損傷和降低胰島素的敏感性，同時，原本存在于脂肪組織的M2型巨噬細胞可以抑制這些炎癥反應；繼續(xù)給予高脂飲食喂養(yǎng)后，被炎癥因子激活的NF-kB通路，進一步促使脂肪組織巨噬細胞向M1表型轉化，此時脂肪組織巨噬細胞已經主要為M1型，并產生胰島素抵抗，此時，脂肪組織中少量的M2型巨噬細胞僅具有微弱的抗炎作用[14]。

現代研究表明，肥胖及其并發(fā)癥與炎癥過程密切相關[4]。促炎分子對細胞代謝有直接影響。例如，TNF-α直接降低胰島素敏感性并增加脂肪細胞中的脂肪分解[5-6]。IL-6通過刺激脂肪分解和肝臟甘油三酯分泌導致體內高甘油三酯血癥[7]。而脂肪組織巨噬細胞是脂肪組織中TNF-α和其他促炎分子的主要來源[2]。

PPAR-γ主要在脂肪細胞中表達，并在細胞分化和能量代謝中起主要作用[15]。 PPAR-γ激動劑噻唑烷二酮類藥物(TZDs)在ob/ob小鼠中具有降血糖作用，并在幾種肥胖和糖尿病模型中改善胰島素作用[16]。PPAR-γ的這種改善胰島素抵抗的作用可能是由于其可以促使脂肪組織巨噬細胞向M2表型轉化。有研究表明，PPAR-γ為脂肪組織巨噬細胞M2表型活化的必須因子，從而具有脂肪組織抗炎作用并改善胰島素的抵抗[17]。此外，PPAR-γ直接結合幾乎所有脂肪形成基因的啟動子，表明PPAR-γ參與脂肪生成過程[18]。

有研究表明，在胰島素抵抗的環(huán)境下，長期胰島素注射會增加糖尿病患者大血管病變的風險[19]，因此急需尋找新的抗2型糖尿病藥物。PPAR-γ與肥胖的關系緊密。在白色脂肪組織細胞中，PPAR-γ高度表達并可以作為一些抗糖尿病藥物的靶點。

有研究顯示，POMC神經元中的核受體PPAR-γ可以控制高脂飲食小鼠的食欲，并控制肥胖。POMC神經元是在下丘腦中發(fā)現的，其可以調節(jié)食物的攝取量，當這些神經元被激活后就會導致機體產生飽腹感從而抑制食欲，而受體PPAR-γ則調節(jié)POMC神經元的激活。

基于文獻研究，開發(fā)一種靶向作用PPAR-γ受體來治療肥胖及其并發(fā)癥，具有廣闊的應用前景。