化療藥所致周圍神經(jīng)病變發(fā)生機制和治療的研究進展

徐革，連娜琪，于洋，楊曼，于泳浩

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院麻醉科，天津 300052)

化療藥所致周圍神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)具有進行性、持久性、不可逆轉(zhuǎn)的特點，臨床主要表現(xiàn)為疼痛、麻木、刺痛和對溫度的過度敏感，且四肢病變呈對稱分布。CIPN的程度取決于藥物種類、用藥時間、用藥總量以及患者是否有周圍神經(jīng)病變病史，其中一些化療藥物與CIPN的高發(fā)病率有關(guān)，如奧沙利鉑治療患者的CIPN發(fā)生率約為72.3%，紫杉醇治療患者的CIPN發(fā)生率約為70.8%，化療結(jié)束后1個月，約68%的患者出現(xiàn)CIPN癥狀；化療結(jié)束6個月以上，仍有30%的患者發(fā)生CIPN[1]。化療結(jié)束后，CIPN可能繼續(xù)發(fā)展并惡化，所致疼痛常持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。此外，CIPN還可影響運動神經(jīng)，偶爾也會影響自主神經(jīng)系統(tǒng)[2]。CIPN及其相關(guān)并發(fā)癥導致化療藥物用量減少，影響了治療效果和患者的生活質(zhì)量，帶來了沉重的醫(yī)療負擔。隨著腫瘤治療效果的提高以及患者生存時間的延長，化療后腫瘤患者的CIPN對其生活的影響逐漸顯現(xiàn)，因此對CIPN的發(fā)生機制以及治療措施的研究受到廣泛關(guān)注。目前，關(guān)于CIPN的發(fā)生機制尚無統(tǒng)一定論，且不同種類化療藥物所致CIPN的機制及其治療亦可能不同。現(xiàn)就CIPN發(fā)生機制和治療的研究進展予以綜述。

1 CIPN發(fā)生機制

1.1鉑類化療藥 常見的鉑類抗腫瘤藥物主要有順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。鉑類化療藥廣泛各種實體瘤治療，包括睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸癌和其他惡性腫瘤[3]。

鉑類化療藥到達外周神經(jīng)元并引起毒性作用，如核DNA和線粒體DNA的損傷、氧化應(yīng)激反應(yīng)、離子通道紊亂。鉑類化療藥是能夠引起核損傷的烷化藥物，可與DNA交聯(lián)，從而形成鉑類-DNA加合物。DNA損傷可能影響復(fù)制過程，導致細胞周期停滯，引起細胞凋亡和細胞死亡[4]。有研究報道，順鉑可誘導小鼠坐骨神經(jīng)的促細胞凋亡反應(yīng)[5]。此外，DNA損傷可能影響線粒體DNA，且與周圍神經(jīng)的電生理異常相關(guān)[6]。順鉑可抑制線粒體DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，最終導致線粒體降解[7]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，軸突含有90%的線粒體，成為ATP或能量產(chǎn)生的主要部位，線粒體能量代謝失調(diào)導致軸突變性，最終導致神經(jīng)損傷。

鉑類衍生物也是外周神經(jīng)元發(fā)生氧化應(yīng)激的原因。奧沙利鉑可增加坐骨神經(jīng)和脊髓中的蛋白質(zhì)羰基化和脂質(zhì)過氧化，這種氧化應(yīng)激反應(yīng)可被水飛薊賓和ɑ-生育酚等抗氧化劑降低[8]。多胺-聚羧酸MnII絡(luò)合物4,10-二甲基-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,7-二乙酸MnII(polyamine-polycarboxylate-MnIIcomplex 4,10-dimethyl-1,4,7,10 tetraazacyclododecane-1,7-diacetic acid MnII，MnIIMe2DO2A)是一種超氧化物歧化酶的模擬化合物，可抑制體外奧沙利鉑誘導的超氧陰離子的產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化和細胞內(nèi)鈣信號。有研究顯示，MnIIMe2DO2A可減輕奧沙利鉑誘導大鼠的機械性痛覺過敏、機械性和冷覺異常性疼痛[9]。在順鉑誘導的小鼠坐骨神經(jīng)病變中，氧化應(yīng)激和丙二醛水平升高、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平降低[5]。

離子通道也是鉑類化療藥的毒性靶點。單次奧沙利鉑可誘導小鼠神經(jīng)元過度興奮，并降低鉀離子通道、雙孔鉀離子通道TREK-1和雙孔鉀離子通道蛋白TRAAK的表達，增加背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)神經(jīng)元中超極化激活的環(huán)化核苷酸門控通道[10]。鉑類化療藥還可影響并上調(diào)瞬時受體電位非選擇性陽離子通道，該通道可通過熱刺激等刺激因素激活[11]。另有研究表明，奧沙利鉑中草酸鹽與鎂離子和鈣離子的螯合作用，導致軸突電壓門控鈉離子通道暫時性功能障礙，從而引起神經(jīng)毒性[12]。

1.2長春新堿 長春新堿是一種有效的細胞抑制生物堿，最初從馬達加斯加長春花(Catharanthus roseus)中分離得到，主要用于干預(yù)小兒肉瘤和血液癌。長春新堿神經(jīng)毒性作用呈劑量依賴性[13]。在惡性腫瘤患者的臨床治療中，通常4～10 mg長春新堿即可引起周圍神經(jīng)病變，累積劑量15～20 mg則會引起嚴重的神經(jīng)病變[4]。長春新堿通過結(jié)合鄰近鳥苷三磷酸結(jié)合位點(長春花結(jié)構(gòu)域)的游離微管蛋白二聚體阻斷微管聚合，誘導微管解聚增加，降低了微管末端牢固結(jié)合的能力，從而抑制鳥苷三磷酸水解，阻止有絲分裂，使細胞周期停滯并啟動細胞凋亡[14-15]。

長春新堿具有細胞毒性作用，可引起多種不良反應(yīng)，其中以神經(jīng)毒性最常見，表現(xiàn)為明顯的機械性異常疼痛和痛覺過敏，這種神經(jīng)毒性影響神經(jīng)元細胞骨架，導致軸突變性和軸突運輸受損。長春新堿誘導周圍神經(jīng)病變的可能機制包括：①內(nèi)源性阿片類相關(guān)受體的改變。如經(jīng)長春新堿治療動物的脊髓和DRG中的內(nèi)嗎啡肽-2減少，而μ阿片樣受體的表達無改變，使神經(jīng)性疼痛癥狀不斷加重，導致 C-纖維傷害性感受器的超敏反應(yīng)和寬動態(tài)范圍神經(jīng)元的異常活動[16]。線粒體功能受損產(chǎn)生的氧化應(yīng)激以及長春新堿引起的活性氧類過量產(chǎn)生，均可影響絲氨酸蛋白酶的活性，使脊髓中的內(nèi)嗎啡肽失活，表明氧化應(yīng)激是內(nèi)源性阿片類相關(guān)受體改變的關(guān)鍵機制[17]。②線粒體中鈣離子運動的改變。長春新堿通過線粒體膜影響鈣離子的運動，最大限度地增加鈣離子的貯存，減少其流出。在形態(tài)學上,線粒體周圍出現(xiàn)腫脹和空泡線粒體的錯位和扭曲。長春新堿誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛可通過多種鈣離子調(diào)節(jié)劑的調(diào)節(jié)而明顯增強。線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物阻滯劑(ATP抑制劑)能顯著調(diào)節(jié)長春新堿引起的神經(jīng)病變[18]。③維持神經(jīng)癥狀的脊柱突觸可塑性的改變。在CIPN動物模型中，脊髓神經(jīng)元中C-Fos(神經(jīng)元激活的標志物)和Piccolo(維持突觸可塑性)的表達增加，表明神經(jīng)元活動增加，同時神經(jīng)元突觸前元件進行了結(jié)構(gòu)重組[19-20]。④促分裂原活化的蛋白激酶的改變。Jaggi和Singh[21]研究顯示，法尼基硫代水楊酸(Ras抑制劑)和GW5074(c-Raf1激酶抑制劑)在長春新堿誘導的周圍神經(jīng)病變動物模型中起抗神經(jīng)性作用，證實了促分裂原活化的蛋白激酶與長春新堿誘導的周圍神經(jīng)病變存在聯(lián)系，表明Ras和c-Raf-1 是預(yù)防CIPN的潛在靶點。

1.3硼替佐米 硼替佐米是臨床常用的治療性蛋白酶體抑制劑。在細胞周期抑制后，硼替佐米通過與26S蛋白酶亞基的唯一可逆結(jié)合抑制蛋白酶體泛素化機制，并最終導致細胞凋亡[22]，主要用于靶向變性多發(fā)性骨髓瘤和復(fù)發(fā)性套細胞淋巴瘤。硼替佐米所致感覺性周圍神經(jīng)病患者可出現(xiàn)手臂和腿部遠端感覺異常，患者常感到手臂和腿部遠端疼痛，嚴重者疼痛呈灼燒和電擊樣[23]。硼替佐米可作用于DRG神經(jīng)元細胞體是其誘導周圍神經(jīng)病變的主要機制，可能與線粒體損傷有關(guān)，可致有髓鞘和無髓鞘軸突的廣泛損傷[24-26]。有研究報道，使用硼替佐米動物的線粒體出現(xiàn)畸形，線粒體ATP定量顯示其生成明顯不足，同時線粒體電子傳遞鏈發(fā)生了改變,表明線粒體受損使軸突變性，引起了廣泛的軸突損傷，其他可能的機制包括炎癥和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生以及核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)抑制導致的腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor，TNF)-α增加、活性氧類累積和瞬時受體電位通道激活[27-30]。

1.4沙利度胺 沙利度胺為谷氨酸衍生物，與米爾法蘭和潑尼松聯(lián)合用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，適用于65歲以上患者。沙利度胺誘導的周圍神經(jīng)病變是一種感覺軸突性多發(fā)性神經(jīng)病，可能在治療結(jié)束時發(fā)生，其誘導的周圍神經(jīng)病變呈累積性和劑量依賴性，且通常不可逆[31]。沙利度胺具有多種作用，包括減少整合素亞基的合成，降低TNF-α的水平和抑制血管生成的作用。沙利度胺對惡性細胞的作用可能涉及免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成作用，導致遠端軸突、DRG神經(jīng)元和初級傳入神經(jīng)元的中心投射部分發(fā)生不可逆損傷[32]。沙利度胺具有抗血管生成活性，神經(jīng)纖維的毛細血管損傷和繼發(fā)性缺氧是其誘導周圍神經(jīng)病變的機制之一。此外，沙利度胺還可通過減少TNF-α的分泌降低神經(jīng)細胞的數(shù)量，從而抑制NF-κB并加速神經(jīng)細胞死亡[33]。NF-κB與p65(由TNF-α激活)和p75(由促神經(jīng)營養(yǎng)因子激活)受體相關(guān)，可能是調(diào)控細胞凋亡和細胞生長的關(guān)鍵因子，抑制NF-κB可能是沙利度胺誘導周圍神經(jīng)病變的關(guān)鍵因素之一[34-35]。

1.5紫杉烷類 紫杉烷類化療藥是一種抗微管蛋白藥物，最初從太平洋紫杉中分離得到，可治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌等實體瘤[36]。紫杉烷類可引起遠端感覺神經(jīng)病變，并通過多種機制影響神經(jīng)元的興奮性和離子通道的基因表達。

紫杉烷類誘導的周圍神經(jīng)病變可能由軸突微管結(jié)構(gòu)的破壞和初級傳入神經(jīng)元對線粒體的毒性作用引起[24,37]。研究證明，紫杉烷類能夠改變線粒體的完整性和功能，可引起線粒體中鈣離子的瞬時釋放，使線粒體去極化、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)開放，導致C-纖維和髓鞘軸突中的線粒體腫脹[38]。此外，紫杉烷類可降低線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ和Ⅱ的活性，導致ATP生成減少，從而改變其他細胞合成代謝。研究證實，環(huán)孢菌素A(一種mPTP阻滯劑)可抑制細胞色素C釋放，阻止mPTP開放[4,39]。

據(jù)報道，紫杉醇不僅作用于神經(jīng)軸突，還作用于神經(jīng)元細胞[40]。紫杉醇可通過脊髓煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的增加促進過氧亞硝酸鹽的產(chǎn)生，表明神經(jīng)元中線粒體功能障礙和自由基的產(chǎn)生與CIPN密切相關(guān)[41]。紫杉醇還可引起星形膠質(zhì)細胞的活化，引起促炎細胞因子(如TNF、白細胞介素-1β、白細胞介素-6)的釋放，導致神經(jīng)元的敏化和神經(jīng)源性炎癥[42]。

神經(jīng)元損傷還可引起DRG和周圍神經(jīng)中巨噬細胞的浸潤，增加皮膚朗格漢斯細胞的數(shù)量，大量免疫細胞募集和激活，導致炎癥反應(yīng)出現(xiàn)。炎癥可能引起持續(xù)性神經(jīng)性疼痛癥狀。紫杉烷類化療藥可導致DRG中基質(zhì)金屬蛋白酶3上調(diào)，引起周圍神經(jīng)纖維脫髓鞘，從而發(fā)生神經(jīng)病變[43]。紫杉烷類引起周圍神經(jīng)病變的可能機制還包括軸突運輸中斷。在感覺神經(jīng)元中，軸突運輸取決于細胞骨架的動態(tài)適應(yīng)，紫杉烷類可作為微管蛋白穩(wěn)定因子阻止微管蛋白的解聚，從而阻礙軸突運輸，導致軸突降解、軸突病變和表皮神經(jīng)支配的喪失[44]。

2 治 療

2.1藥物治療 度洛西汀在減少CIPN相關(guān)疼痛方面具有很強的臨床實用性[45]。美國臨床腫瘤協(xié)會指南的CIPN治療建議中明確指出了度洛西汀的臨床應(yīng)用[46]。壓力、焦慮可能加劇CIPN的癥狀，因此，在治療CIPN的同時對患者進行心理治療也十分重要。目前，利多卡因已用于治療各類神經(jīng)性疼痛的治療，van den Heuvel等[47]的研究表明，靜脈注射利多卡因緩解CIPN所致疼痛的鎮(zhèn)痛效果顯著而持久。此外，文拉法辛作為一種抗抑郁藥，也可以減輕CIPN的疼痛癥狀。近年來，大麻素被認為是CIPN的一種新型治療藥物[48]。盡管關(guān)于三環(huán)類抗抑郁藥地昔帕明、去甲替林和加巴噴丁治療CIPN的試驗均有報道，但能有效減輕或治療CIPN的藥物選擇仍有限。

2.2營養(yǎng)補充治療 營養(yǎng)補充治療在CIPN治療中起到一定的作用。維生素E對順鉑所致神經(jīng)性疼痛具有緩解作用[49]。有實驗表明，薄荷醇(一種瞬時受體電位M8通道激活劑)在卡鉑誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛中具有鎮(zhèn)痛作用[50-51]。以全反式視黃酸作為神經(jīng)保護劑的雙盲對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，順鉑和紫杉醇引起的軸突變性顯著減少[52]。一項隨機對照試驗研究了N-乙酰半胱氨酸(一種增加血清谷胱甘肽濃度的抗氧化劑)對奧沙利鉑誘導的周圍神經(jīng)病變的作用，結(jié)果顯示，與未治療組相比，治療組Ⅱ～Ⅳ級感覺神經(jīng)病變的發(fā)生率較低[53]。

2.3非藥物治療 目前，關(guān)于CIPN非藥物治療的大型臨床研究較少，但對于CIPN非藥物治療的關(guān)注度逐漸升高。如針灸有助于緩解化療引起的不良反應(yīng)，如惡心和嘔吐[54]。一項激光針灸的研究顯示，針灸可以顯著緩解冷痛閾過敏和機械性異常性疼痛，并降低神經(jīng)毒性癥狀的發(fā)生率和嚴重程度[55]。經(jīng)針灸與反射療法治療12個月后，乳腺癌患者的CIPN癥狀消退，但該試驗沒有對照組[56]。一項對經(jīng)皮神經(jīng)電刺激的小型前瞻性研究顯示，治療后患者的神經(jīng)病變和麻木癥狀較治療前顯著改善，但疼痛評分無明顯變化[57]。

3 小 結(jié)

目前，化療仍是許多惡性腫瘤的治療首選，可能導致CIPN，但CIPN的發(fā)生機制和臨床表現(xiàn)尚不清楚，且CIPN的評估和治療均較困難。疼痛是CIPN最常見的癥狀，故感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的改變有助于CIPN的診斷。度洛西汀是目前隨機對照試驗唯一支持的CIPN治療藥物，利多卡因、抗抑郁藥、營養(yǎng)補充和非藥物學治療對CIPN的治療均有一定的作用，但均缺乏高水平證據(jù)的支持。因此，對CIPN發(fā)病機制及其治療方法的研究具有重要的臨床意義。