腸道微生態(tài)與非小細(xì)胞肺癌發(fā)生機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

石然,何敬東

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 淮安 223300)

肺癌是最常見的癌癥類型和癌癥死亡的主要原因，同時(shí)也是最重要的可避免的死亡原因之一[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌的一種最常見類型，發(fā)病隱匿，大多患者確診時(shí)即為晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，如何有效治療NSCLC一直是研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。遺傳和環(huán)境因素在癌癥發(fā)展中發(fā)揮重要作用，微生物群落的參與也逐漸被認(rèn)可[2]。自人體微生物組學(xué)計(jì)劃提出以來，腸道微生物群在疾病與健康中的作用逐漸受到重視，成為熱點(diǎn)話題。腸道微生物群的“系統(tǒng)性”影響更大，與免疫系統(tǒng)的聯(lián)系超越了局部效應(yīng)[3]。研究數(shù)據(jù)顯示，腸道菌群可通過腸-腦軸、腸-肺軸、腸-肝軸、腸-骨軸等參與多種疾病的發(fā)生，對(duì)人體代謝、內(nèi)分泌、免疫及周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有很大的影響[4]。腸道和呼吸道雖然在內(nèi)部環(huán)境和生理功能等方面存在差異，但具有相同的胚胎起源，在肺癌的發(fā)生、發(fā)展中可能存在相互關(guān)聯(lián)[5]。現(xiàn)就腸道微生態(tài)與NSCLC發(fā)生的相關(guān)機(jī)制以及如何通過干預(yù)腸道微生態(tài)解決肺癌治療過程中的一些常見問題予以綜述。

1 腸道微生態(tài)與NSCLC

近年來，越來越多的研究報(bào)道腸道微生態(tài)與肺癌密切相關(guān)，而飲食因素是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。流行病學(xué)研究表明，有些食物(抗氧化劑、植物雌激素等)可以減少肺癌的發(fā)生，這一過程可能由腸道微生物群介導(dǎo)[6-7]。腸道菌群可通過對(duì)一些(如木脂素)食物的發(fā)酵作用，產(chǎn)生植物雌激素腸內(nèi)脂，從而起到防治NSCLC的作用[8]。19世紀(jì)，有學(xué)者觀察到腫瘤中存在白細(xì)胞，首次表明炎癥與癌癥之間可能存在聯(lián)系，此后越來越多的研究對(duì)其進(jìn)行了證實(shí)[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，新生兒腸道中的雙歧桿菌、阿克曼氏菌和糞卡利菌等細(xì)菌數(shù)量的減少與呼吸道炎癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[10]。預(yù)防性補(bǔ)充長(zhǎng)雙歧桿菌51A可保護(hù)小鼠免受卵巢切除引起的變異性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性加重[11]。Zhuang等[12]通過對(duì)30例肺癌患者(試驗(yàn)組)和30例健康人(對(duì)照組)的腸道微生態(tài)進(jìn)行16S rRNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的放線菌門和雙歧桿菌屬水平較高，而試驗(yàn)組的腸球菌豐度較高，且肺癌患者腸道微生物群的正常功能降低。老年NSCLC患者的腸道微生態(tài)失調(diào)，腸球菌增多，產(chǎn)丁酸菌減少。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群不僅在局部黏膜水平，也在全身水平影響炎癥和免疫功能，從而起到抗腫瘤的作用[13]。腸球菌可能是NSCLC發(fā)生及進(jìn)展的生物標(biāo)志物，而腸道益生菌可能通過減弱呼吸道炎癥反應(yīng)預(yù)防NSCLC。

2 腸道微生態(tài)失衡導(dǎo)致NSCLC的機(jī)制

微生物群可以通過基因、蛋白質(zhì)或代謝物來決定宿主的健康和疾病[14]。正常情況下，腸道微生物群與人體互惠互利，宿主基因、環(huán)境因素、飲食、疾病、醫(yī)療干預(yù)(如抗生素)以及其他一些因素影響腸道微生物群的結(jié)構(gòu)，而腸道微生態(tài)紊亂會(huì)導(dǎo)致一系列疾病，包括肥胖、糖尿病、自身免疫性疾病、過敏、炎性腸病和癌癥等[15]。腸道微生態(tài)是人體免疫系統(tǒng)不可缺少的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏腸道菌群的無菌小鼠具有嚴(yán)重的免疫缺陷，黏膜免疫層缺損[16]。除了對(duì)局部免疫反應(yīng)的影響，腸道微生物群還有助于誘導(dǎo)機(jī)體的先天免疫和適應(yīng)性免疫[17]。

2.1腸-肺軸的作用 腸道菌群失調(diào)與多種肺部疾病有關(guān)。恢復(fù)小鼠腸道中的微生物群可降低肺炎的嚴(yán)重程度，腸-肺軸在這一過程中發(fā)揮了重要作用[18]。“腸-肺軸”來源于“內(nèi)臟淋巴”理論，該理論認(rèn)為大量存在于腸黏膜下層或腸系膜淋巴結(jié)的巨噬細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及易位細(xì)菌若未被第一道防線消滅，存活的細(xì)菌、細(xì)胞壁碎片或死細(xì)菌的蛋白質(zhì)部分會(huì)隨著腸道中產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子逃逸，并隨腸系膜淋巴系統(tǒng)到達(dá)乳糜池，進(jìn)入肺循環(huán)，導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的局部活化以及T細(xì)胞的啟動(dòng)和分化[2]。腸-肺軸為雙向軸，表現(xiàn)為一個(gè)細(xì)胞的免疫反應(yīng)隨另一個(gè)細(xì)胞的改變而改變。免疫系統(tǒng)的刺激不僅來源于微生物本身，也來自它們的代謝產(chǎn)物。刺激物可以直接或間接地通過免疫細(xì)胞影響多個(gè)器官，這種相互作用可能導(dǎo)致免疫增強(qiáng)，協(xié)助先天免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)，腸道微生物群的變化也可能會(huì)影響肺微生物群，反之亦然[3]。另有研究認(rèn)為，支氣管黏膜淋巴組織與胃腸道相似，其中的聯(lián)系可能與腸肺的共同黏膜免疫相關(guān)，腸道微生態(tài)的變化導(dǎo)致下游免疫反應(yīng)改變，引起肺炎癥反應(yīng)，而免疫系統(tǒng)異常也會(huì)使腸道菌群失調(diào)，影響遠(yuǎn)端黏膜的免疫反應(yīng)，使肺部免疫失衡[19]。

輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)可能是腸道與肺之間溝通的主要途徑。微生物感染可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，使白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17A和IL-17F產(chǎn)生增加，進(jìn)而導(dǎo)致肺中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[20]。腸道菌群中的一種分節(jié)絲狀細(xì)菌能通過Th17細(xì)胞誘導(dǎo)肺自身免疫，由于CC趨化因子配體20在肺中表達(dá)旺盛，因此分節(jié)絲狀細(xì)菌誘導(dǎo)的腸道Th17細(xì)胞優(yōu)先被招募到肺中，引起肺病變[21]。大型病例對(duì)照分析表明，使用青霉素、頭孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素可能會(huì)增加肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]，原因可能為：抗生素治療消除了有效啟動(dòng)具有抗腫瘤特性的T淋巴細(xì)胞所需的細(xì)菌種群，同時(shí)為其他機(jī)會(huì)性病原體在腸道和肺部的定居創(chuàng)造了條件[4]。Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)是一種病原模式識(shí)別受體，在特異性免疫和非特異性免疫中具有重要的連接作用。TLR4是TLR亞型之一，在淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞中表達(dá)，可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。Tsay等[23]對(duì)C3H/HeN小鼠和C3H/HeJ (TLR4缺陷)小鼠進(jìn)行了4周的抗生素處理以消耗腸道共菌群，第3周在飲用水中添加TLR4的配體脂多糖，觸發(fā)腸道TLR，第4周將大腸埃希菌注射到氣管中誘導(dǎo)大腸埃希菌肺炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗生素處理后的小鼠肺泡巨噬細(xì)胞的抑菌活性顯著降低，而在抗生素預(yù)處理過程中補(bǔ)充脂多糖可逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)并降低大腸埃希菌肺炎小鼠的病死率。可見，腸道菌群可以通過TLR4通路促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)小鼠肺部炎癥反應(yīng)。

目前腸-肺微生物群研究有兩個(gè)主要的局限性：在微生物群中觀察到的變化是疾病的原因還是結(jié)果目前尚不清楚；大多數(shù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均描述腸道微生物群對(duì)肺部疾病發(fā)生、發(fā)展的影響，而不是對(duì)已確定的肺部疾病的影響。腸-肺軸的研究目前尚處于起步階段，有可能成為肺癌治療的新方向[24]。

2.2短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)的作用 腸道微生物組成成分的變化與免疫反應(yīng)的改變及氣道的穩(wěn)態(tài)有關(guān)。腸道微生物的組成成分和代謝產(chǎn)物SCFAs有可能成為調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵介質(zhì)。SCFAs可能通過直接作用于靶部位或通過腸道/循環(huán)免疫系統(tǒng)刺激間接介導(dǎo)腸道的“遠(yuǎn)距離”影響。有研究發(fā)現(xiàn)了SCFAs在影響骨髓造血前體中的作用，而骨髓造血前體是先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞發(fā)育的主要部位[25]。碳水化合物(特別是膳食發(fā)酵纖維)可以通過改變微生物群和增加SCFAs增強(qiáng)肺的免疫功能，SCFAs通過激活其受體(如乙酸鹽和丙酸鹽)或抑制丁酸鹽刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而保護(hù)氣道免受炎癥的影響[26]。Trompette等[27]發(fā)現(xiàn)，喂食高纖維食物小鼠的SCFAs循環(huán)水平升高，且對(duì)肺部的過敏性炎癥有保護(hù)作用；而喂食低纖維食物小鼠的SCFAs水平降低，過敏性氣道疾病增加；進(jìn)一步進(jìn)行機(jī)制探究發(fā)現(xiàn)，SCFAs可能通過改變骨髓造血功能增加巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞前體的生成，使具有高吞噬能力的樹突狀細(xì)胞播散到肺中，減弱Th2細(xì)胞效應(yīng)功能，從而保護(hù)肺免受過敏性氣道炎癥的影響。另外，叉頭框蛋白3(forkhead box protein 3，F(xiàn)oxp3)可與IL-9位點(diǎn)結(jié)合，抑制IL-9的產(chǎn)生，而丁酸鹽可以有效上調(diào)Foxp3的表達(dá)，負(fù)調(diào)控Th9細(xì)胞的分化和功能，在肺炎癥中發(fā)揮保護(hù)作用[28]。

SCFAs在抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲過程中也起重要作用。Xiao等[29]采用微陣列分析NSCLC細(xì)胞系A(chǔ)549的微RNA(microRNA，miRNA)發(fā)現(xiàn)，丁酸鈉處理后的A549細(xì)胞miR-3935的表達(dá)上調(diào)，而熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-3935過表達(dá)顯著抑制了A549細(xì)胞的增殖和遷移。另外，丙酸鈉治療可導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，尤其是G2/M期。Kim等[30]采用逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)和蛋白質(zhì)免疫印跡法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，丙酸鈉可以通過調(diào)控H1299和H1703肺癌細(xì)胞株Survivin和p21的表達(dá)水平，抑制肺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖。

2.3腸道菌群對(duì)肺免疫系統(tǒng)發(fā)育的作用 腸道菌群是影響出生后免疫系統(tǒng)發(fā)育的重要因素。腸道共生菌的定植促進(jìn)了IL-22產(chǎn)生ILC3s (IL-22+ILC3)優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)到肺的能力，其機(jī)制可能是腸道共生菌群誘導(dǎo)了IL-22的產(chǎn)生和肺歸巢信號(hào)CC趨化因子受體[chemokine(C-C motif) receptor，CCR]4的表達(dá)，增強(qiáng)了新生兒對(duì)肺炎IL-22依賴的抵抗力[31]。自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cell，NKT細(xì)胞)是T細(xì)胞的一個(gè)表型和功能多樣化的子集，在非典型主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子CD1d的背景下識(shí)別自身和微生物脂質(zhì)，并在抗菌防御、癌癥免疫監(jiān)測(cè)和調(diào)節(jié)免疫介導(dǎo)的疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有證據(jù)顯示，黏膜微生物群與CD1d以及NKT細(xì)胞之間存在廣泛的交叉調(diào)控[32-34]。黏膜表面的微生物暴露，特別在出生后早期發(fā)育期間，可以調(diào)節(jié)NKT細(xì)胞在腸道和肺部的轉(zhuǎn)運(yùn)及功能，并決定NKT細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病的易感性[34]。這些數(shù)據(jù)表明，在生命早期存在一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)育窗口，在這個(gè)窗口中，胃腸道中的微生物多樣性啟動(dòng)了對(duì)哺乳動(dòng)物健康的系統(tǒng)免疫反應(yīng)。

3 腸道微生態(tài)與NSCLC的治療

NSCLC的治療主要包括手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療、靶向治療、免疫治療等。由于肺癌發(fā)病的隱匿性，大多數(shù)患者確診時(shí)已喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)。藥物治療方案經(jīng)過大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)可以延長(zhǎng)患者的生存期，并使腫瘤縮小，但在治療過程中仍存在不良反應(yīng)大、療效不佳等問題，給肺癌的治療帶來了極大的困擾。由于腸道菌群不僅影響局部黏膜水平的炎癥和免疫，還影響全身系統(tǒng)免疫，因此提出了一個(gè)假設(shè)，即腸道菌群有助于肺癌的治療。

3.1腸道微生態(tài)與NSCLC的靶向治療 靶向治療是目前治療肺癌的重要方法，具有特異性、有效性和低毒性等優(yōu)勢(shì)。目前臨床應(yīng)用較多的表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼等，而藥物相關(guān)性腹瀉是治療過程中不可忽視的嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究表明，厄洛替尼和吉非替尼用藥后腹瀉發(fā)生率為40%～60%[12]。另外，肺癌患者靶向治療期間發(fā)生的院內(nèi)感染可能與腸道菌群失調(diào)相關(guān)，患者在接受化療、靶向治療后益生菌和潛在致病菌均減少，益生菌/致病菌值降低；雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌定植于宿主腸道，不僅具有生物屏障及生物拮抗作用，還具有營(yíng)養(yǎng)、免疫增強(qiáng)、延緩機(jī)體衰老、抑制腫瘤等功能，因而對(duì)患者實(shí)施抗生素預(yù)防可能會(huì)進(jìn)一步加劇腸道菌群失調(diào)[35]。Pal等[36]對(duì)20例接受血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-酪氨酸激酶抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的糞便樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，樣本中雙歧桿菌含量較低，且發(fā)生腹瀉的患者其腸道菌群中擬桿菌屬含量較高，普雷沃氏菌屬含量較低。在排除其他影響因素的條件下，糾正腸道微生態(tài)失調(diào)可能成為治療靶向藥物導(dǎo)致的藥物相關(guān)性腹瀉的重要方向。

3.2腸道微生態(tài)與NSCLC的化學(xué)療法 化學(xué)療法常用于術(shù)后輔助治療或肺癌晚期患者的治療。環(huán)磷酰胺是一種重要的抗癌免疫調(diào)節(jié)劑，可以使小鼠腸道菌群中某些革蘭陰性菌向次級(jí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，刺激宿主產(chǎn)生一群特殊的Th17細(xì)胞和Th1細(xì)胞，從而引起抗腫瘤免疫。有研究表明，海拉氏腸球菌和巴氏腸桿菌可以改善環(huán)磷酰胺的功效，腸球菌從小腸轉(zhuǎn)移到繼發(fā)性淋巴器官，增加腫瘤內(nèi)CD8/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比值，巴氏腸桿菌在結(jié)腸內(nèi)逐漸積累，并促進(jìn)癌變部位γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)誘導(dǎo)的γδT細(xì)胞的滲透；海拉氏腸球菌、巴氏腸桿菌細(xì)菌特異性記憶Th1細(xì)胞延長(zhǎng)了接受化學(xué)免疫治療的晚期肺癌和卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期[37]。NSCLC的一線化療方案首選兩藥聯(lián)合的含鉑(指順鉑和卡鉑)方案。順鉑與益生菌聯(lián)合有助于提高順鉑的促凋亡和抗增殖作用。Gui等[38]利用Lewis肺癌小鼠模型研究腸道微生物群的抗腫瘤作用，用順鉑聯(lián)合ABX方案(萬(wàn)古霉素、氨芐西林、新霉素的抗生素混合物)治療破壞宿主共菌群的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其腫瘤較單用順鉑治療的小鼠大，且小鼠存活率顯著降低，而用順鉑聯(lián)合乳酸菌治療的小鼠腫瘤小，存活率高；進(jìn)一步研究表明，ABX通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的表達(dá)，下調(diào)BAX和抑癌基因P27的表達(dá)，在一定程度上損害順鉑的功能，經(jīng)ABX處理的小鼠CD8+T細(xì)胞中IFN-γ、顆粒酶B、穿孔素1的表達(dá)均下調(diào)，表明共生菌群具有增強(qiáng)免疫的作用，與乳酸菌聯(lián)合治療小鼠的IFN-γ、顆粒酶B、穿孔素1表達(dá)均增強(qiáng)。以上研究均說明，一些特定的腸道菌群具有增強(qiáng)化療藥物抗腫瘤的作用。

肺癌化療患者常伴有嚴(yán)重的腸道不良反應(yīng)，如化療相關(guān)腹瀉、便秘、腸道菌群破壞(乳酸菌、雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量減少，不同致病微生物數(shù)量增加)等。研究發(fā)現(xiàn)，在伊立替康聯(lián)合順鉑方案治療的小細(xì)胞肺癌患者中，發(fā)生化療相關(guān)性腹瀉的患者出現(xiàn)了腸道菌群紊亂，致腸道菌群多樣性降低[39]。Serkova等[40]以枯草芽孢桿菌為基礎(chǔ)，在采用聯(lián)合益生菌復(fù)合治療的基礎(chǔ)上，對(duì)肺癌化療患者的治療進(jìn)行改進(jìn)，該研究納入30例接受化療的肺癌患者，其中試驗(yàn)組患者(21例)在化療過程中同時(shí)接受以枯草桿菌為基礎(chǔ)的益生菌聯(lián)合治療，而對(duì)照組患者(9例)僅接受化療制劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組治療后消化不良的癥狀減輕，腸道微生物組成成分改善。因此，在肺癌患者化療中使用益生菌可降低胃腸道疾病的發(fā)生率，防止腸道微生物群的惡化。

3.3腸道微生態(tài)與NSCLC的免疫治療 目前腫瘤治療的重點(diǎn)已從靶向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到免疫系統(tǒng)，免疫治療在肺癌中的作用日益受到重視。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出現(xiàn)標(biāo)志著肺癌治療已進(jìn)入免疫治療時(shí)代，腸道菌群多樣性可能會(huì)影響免疫治療的效果。Hakozaki等[41]對(duì)90例接受nivolumab治療的NSCLC患者的資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)nivolumab治療前接受抗生素治療患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為1.2個(gè)月，而未接受抗生素治療患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為4.4個(gè)月。Routy等[42]發(fā)現(xiàn)，抗生素抑制了晚期癌癥患者ICIs的療效，將對(duì)ICIs治療有反應(yīng)患者的糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)到無菌或抗生素治療的小鼠體內(nèi)，可以改善程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor-1，PD-1)阻滯劑的治療效果，而對(duì)ICIs治療無反應(yīng)患者的FMT則無這樣的作用，通過給移植無反應(yīng)患者FMT的小鼠喂食艾克曼菌，可以改善ICIs的抗腫瘤作用。腸道菌群對(duì)ICIs療效增強(qiáng)的作用可能是通過增加CCR9+、CXCR3+、CD4+T淋巴細(xì)胞在小鼠腫瘤組織的募集實(shí)現(xiàn)。腸道菌群多樣性與抗PD-1免疫治療反應(yīng)密切相關(guān)，良好的腸道微生物群(如高多樣性)患者在周圍表現(xiàn)出增強(qiáng)的記憶T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞特征，腸道微生物組的高度多樣性可促進(jìn)Th1淋巴細(xì)胞分化及輔助/細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化，使淋巴細(xì)胞PD-1表達(dá)上調(diào)，從而增強(qiáng)抗PD-1治療的效果[43]。針對(duì)nivolumab治療晚期NSCLC患者糞便樣本的研究發(fā)現(xiàn)，微生物組多樣性高的患者對(duì)PD-1治療的應(yīng)答較好，且無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，在抗PD-1治療后，其周圍獨(dú)特的記憶CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞亞群頻率較高[44]。與PD-1治療過程中使用抗生素干擾腸道菌群多樣性的NSCLC患者相比，腸道菌群多樣性較低的患者免疫治療后的無病進(jìn)展期和總生存期均縮短[45]。這些研究結(jié)果表明，腸道微生物群對(duì)抗PD-1免疫治療的預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)具有重要意義。

糞便頻率是反映腸道微生物群的一個(gè)重要指標(biāo)，觀察患者大便頻率可能是預(yù)測(cè)NSCLC ICIs臨床療效的生物標(biāo)志物以及晚期NSCLC患者的預(yù)后因素。Katayama等[46]回顧性研究了40例接受ICIs治療的晚期NSCLC患者，并將便秘或使用瀉藥的患者定義為大便異常，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，20例患者大便異常，另20例患者大便正常，且伴有糞便異常NSCLC患者的疾病控制率低于無糞便異常NSCLC患者；有基礎(chǔ)便秘NSCLC患者經(jīng)ICIs治療后的總生存期顯著短于無便秘NSCLC患者。另有研究發(fā)現(xiàn)，在首次注射抗PD-1抗體前的晚期肺癌患者的糞便樣本中，無腹瀉患者的擬桿菌門細(xì)菌數(shù)更高，厚壁菌門、變形菌門菌數(shù)較低[47]。

目前，利用腸道微生態(tài)干預(yù)腫瘤治療效果的主要方法是FMT。FMT包括整體菌群移植和選擇性菌群移植。FMT是指常規(guī)使用150 mL 0.9%氯化鈉注射液將30 g供體新鮮糞便懸浮過濾去渣后，通過胃鏡、鼻-空腸管、腸鏡、造瘺口、灌腸等方法導(dǎo)入患者腸道中，以此改善受菌者的腸道菌群。早在我國(guó)東晉時(shí)期，《肘后備急方》中就有記載用人糞清治療食物中毒、腹瀉以及發(fā)熱等癥狀。Gopalakrishnan等[48]檢測(cè)112例接受PD-1免疫治療的惡性黑色素瘤患者口腔和腸道微生物群，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)者和無反應(yīng)者腸道微生態(tài)的組成存在顯著差異；對(duì)患者糞便微生物組樣本分析顯示，對(duì)PD-L1治療有反應(yīng)患者的瘤胃菌科豐度較高，而免疫分析顯示，對(duì)PD-1治療有反應(yīng)患者以及接受FMT無菌小鼠的抗腫瘤免疫均增強(qiáng)。另外，也有研究通過FMT確定了Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens以及Enterococcus faecium等菌群對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)效果良好[49]。雖然目前缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，但通過FMT或口服相關(guān)菌群，可能會(huì)提高肺癌免疫治療的療效。

4 小 結(jié)

腸道微生態(tài)與NSCLC的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，干預(yù)腸道微生態(tài)可能為NSCLC的治療提供新的方向。腸道微生態(tài)失衡會(huì)通過腸-肺軸引起肺部炎癥，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞異型增生，最終引起細(xì)胞癌變。檢測(cè)腸道菌群種類及豐度可能有助于NSCLC的早期診斷，而以FMT或口服益生菌的方法可能有助于改善NSCLC的療效。目前影響肺癌的因素眾多，具體如何通過腸道菌群早期發(fā)現(xiàn)肺癌并提高其療效、在肺癌患者治療期間如何規(guī)范性使用益生菌治療藥物相關(guān)性胃腸道不良反應(yīng)以及肺癌患者需要符合哪些條件才能使用FMT方法等目前尚無定論。腸道微生態(tài)療法作為新興的增強(qiáng)肺癌療效的方法，具有廣闊的應(yīng)用前景，可能為肺癌患者的早期診斷及治療帶來新希望。