微循環障礙危險因素的研究進展

韓冬柏，劉曉宇，李娜，許春杰，郭春月，尹素鳳，武建輝，胡泊

(1.華北理工大學公共衛生學院，河北 唐山 063210； 2.華北理工大學附屬開灤醫院呼吸內科，河北 唐山 063000；3.首都醫科大學公共衛生學院，北京 100000)

微循環是微血管之間的血液循環，泛指環繞機體器官直徑<150 μm的脈管網絡，包括微動脈、后微動脈、毛細血管和微靜脈等[1]。微循環可以調節微血管生理從而避免毛細血管靜水壓力波動過大，在確定機體的外周阻力中發揮重要作用[2]。此外，微循環還參與機體器官之間的能量傳遞(腺苷三磷酸和磷酸肌酸等)和信息傳遞(神經電信號、神經遞質和激素等)。在炎癥反應、代謝障礙等病理情況下，可出現微血管結構和毛細血管密度的異常改變，進而引發微循環障礙，通常微循環障礙分為結構障礙和功能障礙兩大類[3-5]。微循環結構障礙主要表現為微血管密度下降、微血管畸形、管壁增厚以及管腔狹窄等。微循環功能障礙是指微血管的血流灌注量減少或無灌注。

微循環障礙以微血管病變為基礎，與心腦血管疾病的發生、發展密切相關，且微循環障礙是心、腦、腎等靶器官損害的重要基礎及加重因素，在這種病理情況下，將嚴重影響機體組織的物質交換和器官的正常功能。微循環障礙往往在疾病發生的早期出現，甚至在疾病尚未出現任何癥狀前，微循環就已經出現不同程度的功能障礙或結構障礙[6]。研究顯示，在慢性下肢靜脈疾病癥狀出現的早期，對微循環障礙進行治療，可以有效延緩疾病的進程[7]。現從微循環障礙的危險因素進行綜述，旨在為微循環相關疾病的提前診斷和預防提供參考。

1 微循環障礙發生的主要機制

1.1內皮功能與活性氧類、炎癥因子和膠原蛋白 內皮是血液和血管之間有選擇的滲透屏障，可以維持血管張力和結構，且具有自我調節功能[8]。血管內皮結構正常是維持微循環功能的前提，血管內皮主要是產生松弛因子一氧化氮，一氧化氮的底物L-精氨酸在維持血管內皮功能中有重要作用[9]。過多的活性氧類(主要指環加氧酶2[10])可以抑制一氧化氮的活性，使血管壁依賴的一氧化氮免疫保護功能(抑制血小板的黏附和聚集，白細胞黏附和遷移，平滑肌細胞的增殖等)受損，從而損傷血管內皮[11-13]，進一步引發微循環障礙和不良心血管事件[14-15]。

此外，炎癥因子(白細胞介素、C反應蛋白、腫瘤壞死因子等)水平升高也可導致血管內皮功能障礙，進而引發微循環障礙[16]。小動脈和微動脈中膠原蛋白(尤其是膠原蛋白Ⅲ型)的增加可以誘發微血管結構的改變[17]，且可溶性內皮糖蛋白與毛細血管稀疏之間的特異性分級緊密相關。

1.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統 腎素-血管緊張素-醛固酮系統可以通過細胞內不同的信號轉導方式及其他途徑，增加活性氧類的釋放，進而引發血管的炎癥反應，造成不同程度的微循環功能障礙[18]。

1.2.1血管緊張素途徑 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和胰島素樣生長因子受體通過調節血管緊張素Ⅱ1型受體和血管緊張素Ⅱ2型受體的表達水平影響血管形態。血管緊張素的表達增加，可以有效激活氧化還原敏感的活化蛋白1，增強核因子激活的B細胞κ輕鏈，使炎癥反應因子、趨化因子和淋巴因子的表達增加，最終誘導更多的血管炎癥，引發血管內皮功能障礙，進而造成微循環功能障礙[18-19]。

1.2.2醛固酮與鹽皮質激素受體 醛固酮與鹽皮質激素受體互相作用，經典的作用是將醛固酮-鹽皮質激素受體轉移至細胞核，并與激活子相互影響，轉錄后可以有效調節相應基因和蛋白的表達。這條通路可能通過胞外信號調節激酶1/2增加Ki-ras2A的表達，誘使血管平滑肌細胞的生長和增殖，促進血栓形成，導致血管病理性重構，從而造成血管內皮功能障礙，進一步引發微循環功能障礙[19]。

2 微循環障礙的危險因素

2.1心血管疾病相關因素

2.1.1高血壓 ①高血壓微循環障礙的特點：高血壓患者微循環功能障礙主要表現為微循環密度下降[20]，從而造成終端小動脈、小靜脈和終末毛細血管的缺失，進而引發微血管重構，造成微循環功能障礙[21-22]。Daien等[23]通過橫斷面研究發現，高血壓患者的視網膜微循環中心動脈壓和中心靜脈壓下降，視網膜微循環密度下降[24]；同樣Debbabi等[25]研究顯示，與血壓正常組和接受治療的高血壓組相比，未接受治療的高血壓組基線(未使用汞蒸氣燈光照射前)和最大毛細血管密度均下降，血流減慢，最終引發皮膚微循環障礙。②高血壓通過遺傳影響子代微循環：高血壓是一種常見的慢性非傳染性疾病，且具有遺傳傾向，在微循環障礙的研究中同樣證實了這一點。Hasan等[26]研究發現，在年輕女性妊娠期間(妊娠10～15周)，當血壓突然升高的幾周內，與正常血壓妊娠組和正常血壓非妊娠組相比，高血壓組的皮膚微血管密度下降。Steegers等[27]在高血壓產婦的胎盤中也發現了微循環功能障礙，提示妊娠高血壓可能通過影響胎盤微循環影響子代微循環。而Antonios等[28]進一步研究發現，高血壓患者后代在其血壓正常時就已經出現了一定程度的皮膚微循環障礙，但微循環障礙的改變主要體現在微循環結構的改變(皮膚微循環密度下降)，微循環功能性改變并不明顯[28-30]。③微循環與高血壓相互影響：微血管異常的血流灌注是高血壓的早期表現[31]，高血壓以平均動脈壓漸進性升高為特點，而70%～90%的動脈壓力將傳遞到微循環網絡[32]。高血壓患者往往伴有外周阻力的升高，而外周阻力的形成主要由微循環網絡決定。微循環毛細血管密度下降以及伴隨的小阻力動脈結構重塑可以增加外周阻力，通過壓力傳導的方式，使中心收縮壓和脈壓增加。由此可見，微循環網絡與大血管網絡通過壓力傳導的方式相互影響。

2.1.2糖尿病 研究發現，糖尿病患者過高的血糖可以通過激活血管內皮生長因子、增加內皮素-1含量以及降低血管舒張調控因子(主要是一氧化氮)含量等方式，最終誘發微循環障礙[33]。糖尿病引發微血管病變的主要特征為毛細血管基膜增厚，微血管扭曲變形(麻花狀、交叉狀)等，微血管形態上的改變又會引發微循環血流動力學改變，使得微循環血流變慢、瘀滯，嚴重時將導致微血管管腔狹窄甚至血管閉塞，最終導致微循環功能障礙[34]。Hamriti等[35]通過隊列研究發現，糖尿病患者皮膚微血管舒張功能顯著降低，反應性血管舒張功能受損的頻率明顯增高，約25%的1型糖尿病兒童在患病1年內出現皮膚微血管功能障礙。林小玲和嚴勵[36]對103例2型糖尿病患者甲襞微循環研究發現，與正常血糖組相比，2型糖尿病組的甲襞微循環各項積分和總積分均增高(P<0.01)。由此可見，過高的血糖可以通過脈管系統引發多部位(皮膚、甲襞、視網膜和冠狀動脈等)微循環障礙，這與糖尿病引發多器官衰竭的結論一致。因此，在糖尿病的治療過程中應定期監測身體多個器官的生理功能，及時調整治療方案，做到多器官同時治療。

2.1.3高血脂 在我國，隨著人們生活水平的不斷提高、飲食結構的改變，血脂異常的發生率有逐年升高趨勢。已有研究表明，血脂異常是導致動脈粥樣硬化的危險因素之一，是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素[37]。血脂異常是以人體內脂蛋白代謝異常為特點的疾病，過高的血脂經過代謝后會沉積在血管內皮細胞，也可以增加血漿黏度、減慢血流速度以及增加血管內壓力等，進而損傷血管內皮，引發微循環障礙[37-40]。血液中升高的膽固醇可使紅細胞的剛性增加，降低其變形能力，造成紅細胞的聚集，進而使血小板的聚集性增高[41]，同時，血液中紅細胞的破壞會使腺苷二磷酸的釋放量增加，進一步增加血小板的聚集性[42]。同樣，血液中三酰甘油水平的增高使血漿內皮素的分泌量增加，而內皮素具有強烈的縮血管功能，過高的內皮素會損傷血管內皮，從而引發微循環障礙[43]。謝濱萱和牟莉[44]對92例受試者研究顯示，與正常組相比，血脂異常組的甲襞微循環密度下降，血流速度減慢，管袢畸形的數量增加，出現微循環功能障礙。

2.2職業因素

2.2.1高溫 我國鋼鐵、石油和煤礦等行業有大量工人長期在高溫環境中作業。當人體暴露在高溫環境時，機體的體溫處于暫時性的調節失衡狀態，體內大量的熱量不能及時排出，造成體內熱積蓄過多，心肌耗氧量增加，進而使血管處于緊張狀態，外周阻力增加，血壓升高[45]。柴峰等[46]在鋼鐵企業中開展流行病學調查發現，與不接觸高溫組相比，暴露高溫組高血壓患病率增加。因此，血壓升高會最終引發微循環障礙。

2.2.2噪聲 噪聲是振動的物體在做無規則運動時發出的聲音，其頻率和強度毫無規律。在生產勞動過程中，工作場所經常會產生間歇性或持續性的噪聲。世界衛生組織報道，在高收入的西歐國家，每年因噪聲損失的傷殘調整壽命年為100萬年[47]。多項研究發現，噪聲除損傷聽覺系統外，還與心血管疾病、消化系統疾病、代謝系統疾病、睡眠障礙和心理壓力等密切相關[48-51]。一方面，噪聲可以激發自主神經系統，促進壓力激素(去甲腎上腺素、腎上腺素、皮質醇)的釋放，使血壓升高，心率加快，肌肉張力增加，進而增加高血壓、心力衰竭和急性心肌梗死等心血管疾病的發病風險；另一方面，噪聲也可以激發氧化應激反應，增加活性氧類的釋放量，進而損傷血管內皮，造成微循環功能障礙[52]。與此同時，增高的血壓也可以進一步加重微循環障礙。

2.2.3職業緊張 職業緊張是指在一定的工作條件下，勞動者所在崗位的客觀需要與其工作適應能力之間的失衡所產生的生理和心理壓力[53]。研究發現，職業緊張可導致多種身心疾病，如心血管疾病、消化系統疾病、睡眠障礙、抑郁、焦慮、自殺等[54]。有研究表明，職業緊張可以增加動脈性高血壓及心血管疾病的發病風險，并且職業緊張反應越強，高血壓患病率越高[55-57]。也有研究認為，職業緊張是高血壓患病的獨立危險因素[58-59]。其可能的機制是當機體長期處于職業緊張狀態時，可以激活垂體-腎上腺軸，增加多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌量，從而導致血中非酯化脂肪酸和高血糖素增加，血壓升高。血壓升高會造成微循環功能障礙，但目前尚缺乏職業緊張與微循環障礙的人群研究。

2.2.4倒班 倒班是指需要幾個班組依次輪換完成除白班(早上8：00點至下午18：00點)時間以外的工作模式[60]。在當今社會，為了提高生產設備的利用率，滿足人們全天的消費需求，已經形成了24 h的工作環境，由此導致全球范圍內倒班工人的數量不斷增加[61]。許多研究表明，倒班會引發一系列健康問題[60,62-66]，如心血管疾病方面：倒班使心率的變異性降低，高血壓患病風險增加，并且倒班時間越長，高血壓患病風險越高[61,64]；倒班也是糖尿病的獨立危險因素[62]；倒班造成機體的晝夜節律紊亂，引發自主神經系統功能失調，使高敏C反應蛋白(心血管疾病的危險因素)水平升高，這可能是造成心血管疾病的原因[64-65]。機體免疫力方面：倒班可以使單核細胞增多，增加機體感染的風險，從而使機體免疫力降低。此外，倒班引起的晝夜節律紊亂也會干擾單核細胞時鐘蛋白(如核心時鐘蛋白1)的功能，從而促進腫瘤轉移、加速機體衰老[61,63]。生活行為方式改變：倒班影響晝夜節律，使吸煙、飲酒、少體育鍛煉等不良生活行為方式發生率增加，這些不良生活行為方式反過來也會增加心血管疾病的風險。微循環障礙與高血壓、糖尿病等心血管疾病密切相關，因此認為倒班與微循環障礙高度相關，但目前尚缺乏倒班與微循環障礙的人群研究。

3 小 結

微循環障礙是多種因素(疾病狀態、遺傳因素、職業因素等)共同作用的結果。通過人群研究已經證實，高血壓、糖尿病和高血脂等心血管疾病是微循環障礙發生的主要危險因素，倒班、職業緊張是微循環障礙的可疑危險因素。更重要的是，微循環作為脈管網絡的一部分，可以通過脈管壓力傳導的方式反過來加重心血管疾病的病情，由此可見，微循環障礙與心血管疾病互為因果、相互影響，且微循環障礙往往在疾病早期出現，并伴隨疾病的整個病程。因此，微循環檢測可為心血管疾病的提前診斷提供新的思路，研究并控制微循環障礙的危險因素，對于微循環障礙相關疾病的診斷和預防具有重要意義。