抗腫瘤藥物的分類和藥效學研究進展

魏秋紅，劉曉月，王盼，張文銳

(吉林大學第一醫院藥學部，長春130000)

據世界衛生組織2018年的統計數據顯示，癌癥是導致人類死亡的主要原因，其縮短了預期壽命，威脅人類的生命健康[1]。目前全世界惡性腫瘤的發病率和病死率正逐年增加，我國惡性腫瘤的病死率居世界首位[2]，呼吸系統和消化系統惡性腫瘤是我國惡性腫瘤的主要死因[3]。抗腫瘤治療的方法主要包括手術治療、化療、放療、免疫治療、中醫治療等，而化療是目前針對惡性腫瘤治療的主要方法。化療藥物的主要類型包括細胞凋亡誘導劑、腫瘤細胞毒制劑、細胞衰老誘導劑、腫瘤耐藥逆轉劑、細胞分化誘導劑、腫瘤化學預防劑以及腫瘤轉移抑制劑等。抗腫瘤治療之所以困難是由于化療的療效不確定，且不良反應顯著，因此尋找新的治療靶點、抗癌活性藥物及研究方法顯得尤為重要。抗腫瘤新藥篩選的主要來源包括天然產物有效成分、新化學物質的合成、生物治療藥物以及老藥新用。然而，在化學藥物應用過程中，可出現多種臨床不良反應，如胃腸道反應、肝腎功能損害以及骨髓抑制等[4]，多與藥物選擇及應用不當相關。因此，合理應用抗腫瘤藥物，不僅可以提高臨床療效，還可以減少臨床不良反應的發生。現就抗腫瘤藥物的分類及藥效學研究進展予以綜述。

1 抗腫瘤藥物的分類

1.1烷化劑類藥物 在各種抗腫瘤藥物中，烷化劑可能是應用最廣泛的一類[5]。烷化劑屬于細胞毒類藥物，與細胞的蛋白質和核酸結合進而殺傷腫瘤細胞，對細胞有直接毒性作用；另外，烷化劑化學性質高度活潑，屬于細胞周期非特異性藥物，由烷基化和載體構成，在體內經細胞色素P450氧化分解而發揮作用[6]。烷化劑類代表藥物有卡莫司汀、鹽酸氮芥、環磷酰胺和米爾法蘭等，由于鹽酸氮芥在治療惡性淋巴瘤中的應用，烷化劑已成為最重要的一類癌癥化療藥物[7-8]。Jin等[9]研究指出，新型烷基化脫乙酰基酶抑制劑分子EDO-S101與阿糖胞苷聯合可協同增強急性髓細胞性白血病細胞的凋亡。烷化劑類藥物合成簡單，對腫瘤治療具有重要價值，但其選擇性差，不良反應大，且容易產生耐藥，因此研發新型藥物對提高腫瘤治療的療效、減少不良反應具有重要價值。

1.2抗腫瘤抗生素 聯合應用多種抗腫瘤藥物可提高化療的療效，而抗腫瘤抗生素類藥物是多數聯合化療治療方案中均會用到的一類藥物。根據結構不同，抗腫瘤抗生素類藥物可分為蒽環類、烯二炔類、大環內酯類、糖肽類、苯并二吡咯類等。抗腫瘤抗生素類代表藥物有絲裂霉素、表柔比星、阿霉素、博來霉素、多柔比星等，其中，表柔比星是抗骨肉瘤最有效的藥物之一。Yu等[10]研究發現，表柔比星可通過上調微RNA(microRNA，miRNA/miR)-1301水平抑制腫瘤細胞增殖，從而增加藥物敏感性。而阿霉素、絲裂霉素較常用于聯合化療用藥，可從分子水平對腫瘤細胞的增殖進行抑制。研究提示，抗生素類藥物對惡性腫瘤具有較好的治療效果，但不良反應廣泛[11-12]。王永民[13]研究發現，靜脈或肌內注射復方苦參注射液可緩解抗腫瘤抗生素類藥物引起的不良反應。目前大多數抗腫瘤抗生素藥物還處于快速發展時期，價格相對較便宜，因此合理應用該類藥物可使更多的腫瘤患者受益，同時，應注意降低化療藥物的不良反應，改善患者的生活質量。

1.3抗腫瘤激素類藥物 對于激素依賴性惡性腫瘤(如乳腺癌、子宮癌、前列腺癌)的治療通常輔助內分泌治療，可應用抗腫瘤激素類藥物選擇性作用于激素受體，阻斷其與受體的結合，從而抑制腫瘤生長，且該類藥物對正常組織無抑制作用[14]。目前常用的抗腫瘤激素類藥物主要包括選擇性雌激素受體調節劑、促性腺激素釋放激素類似物、芳香酶抑制劑、抗雄激素藥物等。抗腫瘤激素類代表藥物有他莫昔芬、屈洛昔芬、來曲唑、氨魯米特、亮丙瑞林、戈那瑞林等。近年來，由于乳腺癌等疾病發病率的升高，抗腫瘤激素類藥物的應用也顯著增加。趙雪麗等[15]通過對2014—2016年成都地區25家醫院抗腫瘤藥物使用狀況進行分析，發現抗腫瘤激素類藥物的使用頻率已代替抗代謝性藥物居于第二位。然而，耐藥性仍是大多數抗腫瘤激素類藥物應用中的一大難題。miRNA失調可能與耐藥性有關，有研究認為，miR-342和miR-1226可能與他莫昔芬對乳腺癌細胞的耐藥有關[16]。Dondoo等[17]指出，重組人半乳糖凝集素3可通過增強雄激素受體的轉錄活性和相關基因的表達，對抗前列腺素癌中抗雄激素藥物的耐藥性。此外，部分抗腫瘤激素類藥物的價格相對昂貴，患者的經濟負擔沉重。

1.4金屬鉑類藥物 自1979年引入順鉑以來，鉑類抗腫瘤藥物已被廣泛用于各種惡性腫瘤的臨床治療[18]。到目前為止，全球已有3種鉑類藥物(順鉑、卡鉑和奧沙利鉑)用于癌癥的治療[19]。順鉑是第一代鉑類抗腫瘤藥物，最早應用于臨床，被公認為卵巢癌和睪丸癌治療的一線用藥，但大劑量應用會造成腎功能損傷。有研究發現，鉑類藥物應用過程中可能產生心臟毒性(如心律失常、心絞痛、心肌炎、血栓栓塞事件、高血壓和心力衰竭)，尤其是順鉑引起的心臟毒性更顯著[20-23]。目前普遍認為鉑類藥物的心臟毒性是劑量依賴性的[24]。由于順鉑引起的心臟毒性通常無明顯的臨床表現，可能無法檢測到，因此順鉑的心臟毒性作用可能會被忽略[18]。在臨床實踐中，使用鉑類藥物時要注意心臟的檢測，并仔細觀察心臟的癥狀、體征以及相應的檢查。卡鉑為第二代鉑類抗癌藥，與順鉑作用機制相同，但腎毒性低于順鉑。奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥，主要用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、結直腸癌及胰腺癌等，對結直腸癌中晚期患者的療效較好，不良反應主要表現為胃腸道反應以及骨髓抑制等，超劑量應用會產生神經毒性。富馬酸二甲酯是一種用于多發性硬化癥的口服藥物，對氧化應激具有神經保護作用。Miyagi等[25]研究發現，富馬酸二甲酯對治療奧沙利鉑誘導的慢性周圍神經病變有效，且不會影響奧沙利鉑的抗腫瘤活性。鑒于鉑類抗腫瘤藥物不良反應的特殊性，臨床常聯合應用其他化療藥物以減少其不良反應。奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶、環磷酰胺及紫杉醇聯合應用具有良好的協同作用。

1.5抗代謝藥物 抗代謝藥物是一類通過干擾必需的生化過程而起效的抗腫瘤藥物，包括胸苷酸合成酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、二氫葉酸還原酶抑制劑、嘌呤核苷酸合成抑制劑等[26]。常見的抗代謝類代表藥物有5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等，其中5-氟尿嘧啶及其前藥卡培他濱廣泛用于多種實體惡性腫瘤的治療，包括結直腸癌、乳腺癌和頭頸癌，5-氟尿嘧啶最常見的藥物毒性包括胃腸道反應(如腹痛、腹瀉、惡心)、骨髓抑制和皮膚毒性[26-28]。此外，Lim等[29]研究發現，性別可作為預測誘發與5-氟尿嘧啶治療相關毒性(脫發、白細胞減少等)的重要臨床因素；同時，女性大腸癌患者不良反應發生率更高。目前抗代謝藥物在臨床上已得到廣泛應用，據曹瑞麗等[30]對2014—2016年解放軍第264醫院抗腫瘤藥應用情況分析發現，抗代謝類藥物的臨床應用最多。

1.6抗腫瘤植物藥 目前臨床應用較廣泛的抗腫瘤植物藥包括生物堿類抗腫瘤藥物、萜類抗腫瘤藥物、多酚類抗腫瘤藥物、多糖類抗腫瘤藥物等，其中生物堿類抗腫瘤藥物(如喜樹堿類、長春堿類)臨床應用較多。喜樹堿及其衍生物可通過特異性抑制拓撲酶Ⅰ的活性而發揮抗癌作用，而伊立替康是一種水溶性喜樹堿衍生物，具有抗結直腸癌和小細胞肺癌的臨床活性。Waterhouse等[31]研究發現，伊立替康的脂質納米顆粒制劑Irinophore CTM的胃腸道毒性顯著低于伊立替康，可單獨使用或與5-氟尿嘧啶聯合應用。

長春堿類化合物可通過結合微管蛋白抑制微管的聚合而抑制細胞的分裂和增殖，具有較強的抗腫瘤活性，代表藥物有長春堿、長春新堿等。長春新堿是急性淋巴細胞白血病治療的核心化療藥物，但多數患者在臨床應用過程中會出現周圍神經病變。Sajdky等[32]研究指出，肥胖是長春新堿引起的周圍神經病變的潛在危險因素。

萜類抗腫瘤藥物包括紫杉醇、青蒿素等，其中紫杉醇是從紅豆杉的樹皮中分離提純出來的單體二萜生物堿類化合物，可通過抑制腫瘤細胞微管蛋白的合成，使微管蛋白不易解聚，從而抑制腫瘤細胞的分裂，臨床用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。王亞婷等[33]研究發現，紫杉醇脂質體可達到與傳統紫杉醇相似的療效，但紫杉醇脂質體有助于減輕神經毒性、脫發和肌痛的毒性。

1.7分子靶向藥物 分子靶向治療又稱“生物導彈”，其在細胞水平上針對已經明確的致癌位點設計相應的治療藥物，藥物進入人體后可與致癌位點選擇性特異結合并發揮作用，導致癌細胞特異性死亡，而不會損傷正常的組織細胞。治療效果與藥物自身特性以及腫瘤內是否存在靶向藥物作用的分子靶點及異常狀態密切相關。分子靶向治療選擇依賴于分子病理學診斷[34]，然而，由于腫瘤異質性病理學檢查不能獲得腫瘤的全部信息，分子靶向治療的療效不一定與預期療效一致。

目前針對腫瘤的靶向治療位點主要從酪氨酸激酶受體家族、抗血管生成及其相關的細胞內外信號通路等方面入手。酪氨酸激酶受體家族由4個酪氨酸激酶受體組成，即ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4[35-36]。拉帕替尼是表皮生長因子受體和人表皮生長因子受體2雙重酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷乳腺癌中人表皮生長因子受體2的細胞內結構域發揮抗癌作用，但由于溶解性差限制了其臨床應用。有研究提出，拉帕替尼的聚乙二醇化脂質體制劑可增強拉帕替尼的抗腫瘤作用，可更大程度地減小腫瘤體積，且可顯著降低心臟毒性和肝毒性[37]。

靶向治療在早期應用中療效較好，在后期應用中則會出現一系列問題(如腫瘤耐藥性或藥物抵抗)，不能更好地延長腫瘤患者的總生存期。相信隨著高通量基因測序技術的發展，可以實現對腫瘤進行個體化診斷和分型，制訂個性化治療方案，以獲得更好的生存益處并達到精準醫療[38]。

1.8生物活性肽 研究發現，生物活性肽在抗腫瘤尤其對提高患者生存質量具有獨特性[39]。目前發現的生物活性肽來源有動物、植物和海洋生物[40]。雖然生物活性肽的來源、結構相同，但均有較好的抑制腫瘤細胞增殖的作用。作為一種新興藥物，生物活性肽具有多種功能，且具有廣譜適用性、高效性、高選擇性及低毒性等特點，應用前景廣闊，成為藥物開發的新熱點。

近年來，抗腫瘤藥物的研發主要面臨兩大難題：增強抗腫瘤藥物對腫瘤細胞的靶向性，以使其在不損害正常細胞的情況下盡可能殺死腫瘤細胞；降低抗腫瘤藥的毒性，不良事件的發生可能導致抗癌治療的調整或停止，從而影響患者的生存率。近年來，隨著生命科學的發展，腫瘤的治療也進入一個新的階段。

2 抗腫瘤藥物的不良反應及藥效學研究

抗腫瘤藥物在殺滅腫瘤細胞、控制腫瘤進展的同時，也可損傷正常細胞，導致脫發、胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應[41]。藥物的不良反應是指在常規的用法及用藥劑量下出現的與用藥目的無關的有害反應。通過分析不良反應與藥物應用的關系，可以預測可能的不良事件，以更好地服務于臨床。

在抗腫瘤藥物的臨床應用過程中，不良反應的發生除了與腫瘤藥物應用的指征有關外，還與藥物品種、給藥方案、用藥途徑、溶媒的選擇、藥物劑量、濃度以及是否存在配伍禁忌等密切相關。丁瑩[42]回顧性分析82例抗腫瘤藥物導致的不良反應，發現靜脈用藥更易引發藥物不良反應，因此在靜脈給藥時需進行嚴密監測。余嘉銳等[41]對抗腫瘤藥物靜脈用藥的大樣本研究結果顯示，藥物的不合理應用包括溶媒選擇不當、藥物劑量與藥物濃度不適宜以及配伍禁忌等，因此需要及時分析和處理臨床應用中存在的問題，以確保在臨床應用中合理使用。施中圓等[43]通過對部分口服抗腫瘤靶向藥物的藥動學/藥效學結合模型分析發現，藥動學/藥效學可用于評價藥理學反應、測定藥物推薦劑量以及評估不良反應，為指導臨床合理用藥提供了重要依據。此外，王秀麗等[44]提出，需要提高藥師水平以提高其審方能力，避免或減少藥品不良反應，確保抗腫瘤藥物的安全、合理使用。

國外也有對抗腫瘤藥物藥效學及藥動學的基礎研究。(4S,5S)-4-羥基-3，5-二甲氧環己-2-烯酮[(4S，5S)-4-Hydroxy-3,5-dimethoxycyclohex-2-enone，HDE]是從粗毛纖孔菌中分離的化合物，可以抑制HepG2細胞的增殖。Yang等[45]通過體外實驗對HDE的體內抗腫瘤作用、作用機制以及藥動學和組織分布等進行分析，發現HDE可顯著抑制小鼠H22肝癌細胞的腫瘤生長，而不損害臟器，因此，HDE可能適合用于治療肝癌。氨溴銨-X是一種正在開發用于癌癥治療的新型抗腫瘤蛋白藥物，Boufleur等[46]通過構建健康小鼠模型對氨溴銨-X藥物分布及藥動學進行研究，發現氨溴銨-X可迅速分布至組織，進而經肝臟及腎臟代謝清除，且無器官累積效應。

雖然不同國家地區抗腫瘤藥物應用情況不同，但藥物的療效、不良反應以及價格仍是化療藥物選擇的主要原因。新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則提出，合理應用抗腫瘤藥物需要在病理組織學確診后，靶向藥物需在基因檢測明確后，同時應在藥品說明書的指導下應用，使用不能超出適應證，通過科學化規范化管理，提高抗腫瘤藥物的合理用藥水平，安全有效地治療惡性腫瘤，爭取在相同治療成本的前提下，延長患者的生存期，提高生活質量[47]。

3 小 結

癌癥目前仍是導致人類死亡的主要原因，盡管早期發現對于疾病的診斷、治療及預后具有重要意義，但仍有多數患者發現時已處于疾病中晚期，此時臨床治療相對被動。化療對不能耐受手術以及術后輔助治療具有重要的臨床價值。但目前抗腫瘤化療藥物仍然存在耐藥性、費用高等問題，如何提高藥物療效，減少藥物不良反應以及研發新型有效的抗腫瘤藥物對于腫瘤的治療具有重要意義。同時，在藥物的臨床應用中，應嚴格把握正確的用藥方式、用藥劑量等，以提高藥物臨床利用率和療效，減少不必要的臨床不良反應。