肺結核合并淋巴瘤致嗜血細胞綜合征1例

李力，盧宏志，于營，馮莉，張紅，馬麗

患者，男，主因消瘦2個月，發熱20 d于2019年11月25日入院。最高體溫39℃,2個月前因消瘦在秦皇島市第三醫院就診，CT提示肺部感染，結核待除外，完善相關檢查后并未明確肺部病變性質，經驗性予“異煙肼、利福噴丁”抗結核治療后出院。既往“霍奇金淋巴瘤”病史5年，在外院行放化療。查體：T 38.8℃，P 109次/min。貧血貌，全身未見出血點及瘀斑；胸骨無壓痛，雙肺未聞及明顯干濕性啰音，腹軟，無壓痛，脾肋下3 cm可觸及。輔助檢查： T淋巴細胞計數0.589，CD3+CD4+0.399×109/L。血常規：WBC 1.99×109/L,RBC 2.9×1012/L,Hb 79 g/L,L 0.19×109/L,N 9.5%。生化全項：白蛋白25.6 g/L,γ-谷氨酰轉肽酶380.7 U/L ,二氧化碳結合19.1 mmol/L。紅細胞沉降率103 mm/h；腫瘤六項：鐵蛋白>2 000 ng/ml；甲功七項：總T30.34 ng/ml。入院時胸部CT:左肺多發小結節，左肺上葉空洞病變性質待定，雙肺下葉炎性病變，雙側胸膜增厚。第一次骨穿骨髓示：三系增生，嗜血細胞可見。骨髓病理示：(骨髓)增生活躍骨髓像，各系造血細胞均見，巨核細胞2～6個/HPF。第二次骨穿骨髓示：三系增生，噬血現象可見。B型超聲：脾輕度腫大。雙側頸部超聲探及淋巴結(內部結構清晰)，右側鎖骨下探及淋巴結(內部結構不清晰)，雙側腹股溝探及淋巴結(內部結構不清晰)，雙側鎖骨上探及淋巴結(內部結構不清晰)，動態隨診。自身免疫性抗體示：抗著絲點抗體陽性(++) 32,抗核抗體-IF+胞漿顆粒1∶100,余陰性。EB病毒抗原、巨細胞病毒抗體：陰性。血培養(需氧+厭氧)：未見異常。真菌D-葡聚糖<10 pg/ml。氣管鏡檢查：氣管鏡檢查未見異常，肺泡灌洗液宏基因檢測示：結核分枝桿菌 3條。初步診斷：發熱待查，肺部感染，肺結核？霍奇金淋巴瘤，貧血。入院后先后給予痰熱清20 ml qd，哌拉西林他唑巴坦3.375 g q 8 h靜脈滴注，后升級為美羅培南1.0 g q 8 h，利奈唑胺600 mg q 12 h抗感染，甲強龍靜脈滴注抑制炎性反應，靜注人免疫球蛋白20 g靜脈滴注4日調節免疫治療，給予輸注去白懸浮紅細胞3.5 U、單采少白血小板補充血小板，四聯抗癆、營養支持等綜合治療。因家屬拒絕行誘導治療、血漿置換等費用高及有創的治療，自動出院，后患者病情惡化、死亡。骨髓病理結果回報：骨小梁間少量造血細胞灶狀分布，可見由類上皮樣細胞及纖維組織增生形成的似肉芽腫性病變,診斷嗜血細胞綜合征。

討 論噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是一類多器官、多系統受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH)，是一種罕見的疾病,發病率成人每年約為1/80萬，兒童僅為(1～10)/100萬。

HLH病情進展迅速，病死率高,患者一般常死于彌漫性血管內凝血、出血、感染、多器官功能衰竭[1]。獲得性嗜血細胞綜合征主要繼發于惡性腫瘤、病毒感染或細菌感染引起的自身免疫性疾病，繼發于肺結核患者的報道少見[2]。本例患者出現中度貧血、白細胞減少和血小板減少，是“獲得性(繼發性)嗜血細胞綜合征”的典型表現。該例患者嗜血細胞綜合征的發生可能與體內結核分枝桿菌細胞壁上的脂質與血細胞膜表面的脂質形成交叉抗原有關。大量結核分枝桿菌進入體內，活化單核—巨噬細胞在吞噬結核分枝桿菌的同時，對被結核分枝桿菌感染的細胞膜表面含有脂質的血細胞也進行吞噬、破壞，釋放大量炎性因子，引起發熱。嗜血細胞大量吞噬血細胞造成外周血粒細胞減少，加重感染、貧血和血小板減少，使嗜血細胞綜合征的癥狀更加突出[3]。在獲得性HLH診斷方面，基因測序可以篩選HLH相關缺陷基因，由于宏基因組測序不依賴病原體培養結果，且可以不對可疑病原體的標志核酸序列進行靶向擴增，使得檢測結果更具客觀性和全面性，且更迅捷，這是對傳統實驗室檢測手段的有效補充[4]。本例患者肺泡灌洗液宏基因檢測示：結核分枝桿菌 3條，這與骨穿病理(骨髓)類上皮樣細胞及纖維組織增生形成的似肉芽腫性病變相符，證實肺結核導致繼發性嗜血細胞綜合征。

腫瘤誘發HLH病例大多數系血液系統惡性腫瘤,尤其是與某些病毒相關的淋巴瘤。PET/CT、免疫分型、病理活檢等檢查手段在成人HLH立體化排查腫瘤相關HLH中具有重要的臨床意義[5]。腫瘤相關HLH的最后確診必須以病理為依據，PET/CT對于早期診斷繼發性噬血細胞綜合征的病因、指導病理取材、評估疾病對治療的反應情況具有重要價值[6]。本例患者雖有中度貧血，但是腫瘤復發的臨床證據不足，骨髓細胞學檢查未見腫瘤細胞，發熱前后頸部、鎖骨上、腹股溝淋巴結均無變化，無可疑的淋巴結故未行活組織病理學檢查。

噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH)的治療目前尚無統一指南推薦，對于危重患者一般給予甲基強的松龍+免疫球蛋白沖擊療法，同時輔以抗感染、保肝、糾正貧血及血小板減少癥、補充凝血因子等對癥支持治療[7]。該患者雖經病因治療,仍進展迅速,未行誘導治療,出院后病情惡化、死亡。