中西醫聯合與單純西醫治療結核病所致藥物性肝損傷的對比分析(2000—2019年文獻復習)

王雪迪 江鋒 代倩蘭 王京 王冬梅

抗結核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury, ATB-DILI)是抗結核治療過程中最常見、危害最大的不良反應，也是我國藥物性肝損傷的常見原因之一。輕者表現為一過性轉氨酶升高，重者可致肝功能衰竭，甚至危及生命，導致部分患者不得不中止抗結核藥物治療，從而影響結核病的治療效果[1]。近年來，由于不合理及不規范抗結核用藥等原因，耐藥結核病患者呈上升趨勢，使得中醫藥在結核病治療中的應用日益增多[2]。但對于中草藥聯合抗結核藥物治療結核病與肝損傷發生率之間的關系認識，目前尚缺乏統一的共識。有研究認為，中草藥和抗結核藥物都是我國藥物性肝損傷發生的重要原因[3]，可能與中西醫聯合用藥致藥物代謝改變而增加藥物的肝毒性風險有關[4]；但也有研究表明，中醫藥可能會減少抗結核藥物的肝損傷發生率[5]。因此，筆者針對中西醫聯合治療結核病的文獻進行梳理和總結，進一步明確中西醫聯合治療結核病所致藥物性肝損傷的發生情況，為臨床合理用藥提供參考。

資料和方法

一、 文獻來源

通過計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、PubMed數據庫，依據一定的檢索策略收集2000年1月至2019年7月中西醫聯合及西醫治療結核病的相關文獻。納入原發病為結核病，試驗組為中西醫聯合抗結核方案，對照組為西醫抗結核方案，文獻中有肝損傷病例報告，肝損傷患者原發疾病、用藥方法與劑量等資料齊全的文獻。對所有檢索的文獻通過閱讀標題、摘要等方式，剔除基礎醫學和動物性實驗等非臨床試驗研究、文獻回顧性研究、病例個案報道、綜述、評論、會議記錄、新聞等不符合要求，及其他質量較低或數據可信度差的文獻。經進一步細讀全文，排除文獻信息提供不完整、不清晰或出現錯誤的、無肝損傷患者信息描述的文獻，最終納入22篇文獻研究(全部為中文文獻，未檢索到相關英文文獻)。具體文獻篩選流程如圖1。

二、檢索策略

1.中文數據庫檢索(以中國知網為例)：(1)檢索方式：高級檢索。(2)自由詞：#1結核病、#2癆病、#3結核、#4中西醫聯合、#5聯合醫學、#6肝損傷、#7肝損害、#8肝功能異常。(3)檢索基本術語：#1or#2or#3and#4or#5and#6or#7or#8。

2.PubMed數據庫檢索：(1)檢索方式：高級檢索。(2)自由詞：#1:Tuberculosis, Tuberculoses; #2: Koch’s Disease, Koch Disease, Kochs Disease; #3: Mycobacterium? tuberculosis? Infection, Mycobacterium? tuberculosis? Infections; #4: Medicine, Chinese Traditional, Traditional Chinese Medicine, Chinese Traditional Medicine; #5: Chemical and Drug Induced Liver Injury, liver injury, anti-tuberculosis drug-induced liver injury。(3)檢索基本術語：#1or#2or#3and#4and#5。

圖1 文獻篩選流程圖

三、數據提取

本研究全部文獻原始數據提取及匯總均由2名醫學專業人員獨立進行，并通過SPSS 23.0軟件建立數據庫。對于不一致的地方，由2名專業人員討論后確定，仍不能確定者交由1名具有醫學專業高級職稱的專業人員判定。

四、統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行數據統計分析。對治療患者總例數，中西醫聯合及西醫治療方案，中藥方劑組成，療程以及發生肝損傷的例數進行頻數統計分析，并對中西醫聯合治療組和單純西醫治療組的肝損傷發生率進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、文獻篩選結果

經過檢索和篩選，最終獲得符合入選標準的文獻22篇，即文獻[6-27]，納入結核病患者2561例。其中應用中西醫聯合抗結核方案的患者1295例，應用西醫抗結核方案的患者1266例。來自全國 12個省和1個直轄市的24 家醫療機構。納入文獻的基本信息見表1。

二、原發疾病及分類

22篇文獻中，原發疾病均為結核?。黄渲?6篇文獻原發疾病為肺結核，包含患者1943例(75.87%)；2篇文獻原發疾病為結核性胸膜炎，包含患者284例(11.09%)；2篇文獻原發疾病為結核性腹膜炎，包含患者168例(6.56%)；1篇文獻原發疾病為頸部淋巴結結核，包含患者86例(3.36%)；1篇文獻原發疾病為腸結核，包含患者80例(3.12%)。其中，文獻[6-10]為初治患者，文獻[11-12]為復治患者，文獻[13-15]為耐藥患者，其余12篇未明確分類。

三、肝損傷診斷標準

納入的22篇文獻中，僅[6,13,16-17]等4篇文獻明確表述了肝損傷診斷標準，其中文獻[6]的診斷標準為：①肝功能異常：谷丙轉氨酶(ALT)≥2×正常值上限(ULN)和(或) 總膽紅素(TBIL)≥2×ULN；②輕度肝損傷： 2×ULN5×ULN且TBIL>5×ULN。文獻[13]的診斷標準為：①肝功能無損傷；②輕度損傷：ALT升高，但<80 U/L，且無癥狀者；③中度損傷：血清ALT水平≥2×ULN；④重度損傷：血清ALT水平升高或出現黃疸。文獻[16-17]的診斷標準為：①肝功能異常：40 U/L<丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≤80 U/L；②輕度肝損傷：80 U/L200 U/L)，或TBIL>5×ULN。

四、肝損傷發生情況

應用中西醫聯合抗結核方案的1295例，發生肝損傷156例，發生率為12.05%；1266例應用西醫抗結核方案，發生肝損傷308例，發生率為24.33%(χ2=65.096，P<0.001)。其中，初治方案的5篇文獻中應用中西醫聯合抗結核方案的肝損傷發生率為10.65%，應用西醫抗結核方案肝損傷發生率為25.12%；復治方案的2篇文獻中應用中西醫聯合抗結核方案的肝損傷發生率為4.35%，應用西醫抗結核方案肝損傷發生率為13.04%；耐藥方案的3篇文獻中應用中西醫聯合抗結核方案的肝損傷發生率為10.86%，應用西醫抗結核方案肝損傷發生率為26.75%；差異均有統計學意義。詳見表2。

表1 納入文獻不同類別患者的基本信息

續表1

表2 納入文獻的患者肝損傷發生情況

討 論

DILI是臨床上最常見和最嚴重的藥物不良反應之一。目前已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，其中ATB-DILI在臨床上較為常見，主要為利福平、吡嗪酰胺、異煙肼等藥物引起[1]。其發病機制比較復雜，可分為直接肝毒性和特異質性肝毒性作用兩類，二者可同時存在，互相作用。ATB-DILI 發生率為2.0%～28.0%[28-30]，需在臨床上引起重視?？菇Y核藥物和中草藥的具體品種和用量、用藥時間等，可能是影響肝損傷發生率的重要因素[30]。

國內對中醫藥聯合治療結核病所致肝損傷的研究重視程度不夠，現有的研究多是初步、短期、小樣本的觀察，各研究的結論也并不一致，對導致藥物性肝損傷的可疑藥物等缺乏系統性的研究。因此，筆者對相關文獻進行了全面整理分析，以期對中西醫聯合治療結核病的安全合理用藥提供參考。

本研究結果顯示，納入的22篇文獻中，有18篇文獻報道應用中西醫聯合方案(試驗組)的肝損傷發生率均低于西醫抗結核方案(對照組)。有1篇文獻(文獻[24])報道觀察組與對照組的肝損傷發生率相同，均為6.10%。有3篇文獻報道應用中西醫聯合抗結核方案后，肝損傷發生率均高于單純應用西醫抗結核治療的對照組；其中王業建和李超賢[14]研究中，試驗組的肝損傷發生率為8.33%(5/60)，對照組為6.45%(4/62)；王洪元等[20]試驗組的肝損傷發生率為10.94%(7/64)，對照組為9.38%(6/64)；馬喜明[26]試驗組肝損傷發生率為4.76%(2/42)，對照組為2.38%(1/42)。3篇文獻中應用的中藥方劑分別為自擬逐飲湯、自擬方劑與己椒藶黃丸(具體組方詳見表1)，治法都遵循攻堅逐飲、活血行氣之法，用藥包括桃仁、澤瀉、車前子、瓜蔞、防己、川椒目、葶藶子等，可能與此類藥物的應用導致肝損傷發生率增加有關，仍需要進一步深入研究。

納入的22篇文獻中，王志遠和李淑云[13]報道的應用中西醫聯合抗結核方案的肝損傷發生率最高，其中試驗組35例耐多藥肺結核患者用藥3個月后出現肝損傷的例數為9例，發生率為25.71%，其中5例(14.29%)為輕度肝損傷，4例(11.43%)為中度肝損傷，無重度肝損傷患者報告；對照組35例耐多藥肺結核患者用藥3個月后出現肝損傷的例數為26例，發生率為74.29%，其中11例(31.43%)為輕度肝損傷，15例(42.86%)為中度肝損傷，無重度肝損傷患者報告，可能與其為22篇文獻中唯一應用3Pa-Rft-Lfx-Z-Am/18-Pa-Rft-Lfx-Z方案進行抗結核治療有關，該方案含有對氨基水楊酸異煙肼、利福噴丁、左氧氟沙星、吡嗪酰胺及阿米卡星等多種藥物，這些藥物均有可能引起肝損傷，且此方案療程較長，可進一步增加肝損傷的發生風險。而應用補金片的試驗組肝損傷發生率明顯降低，說明補金片可在一定程度上降低應用3Pa-Rft-Lfx-Z-Am/18-Pa-Rft-Lfx-Z方案的肝損傷發生率。

中西醫聯合抗結核治療方案往往需要多藥聯合治療，尤其是中草藥與抗結核藥物如異煙肼、利福平等的聯合應用。大量文獻認為，中醫藥具有安全、不良反應小的優點，通過中醫辨證論治可明顯減輕抗結核藥物性肝損傷的發生[5]。研究表明，某些單味藥可減少肝損傷的發生[31]，如大黃的主要有效單體是大黃素，具有抑菌、抗炎、抗氧化及清除氧自由基的作用，能抑制白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達，從而發揮抗肝損傷的作用[32]；而丹參發揮保護肝細胞作用的機理之一是因其具有顯著的抗脂質過氧化作用[33]；當歸的水溶性成分含有阿魏酸鈉、當歸多糖等，阿魏酸鈉可通過抑制脂質過氧化作用，增強肝臟谷胱甘肽聯合功能，保護線粒體膜結構，從而達到保護肝臟作用[34]；柴胡的主要化學成分有柴胡皂苷、槲皮素、異鼠李素、揮發油等，具有解熱、鎮痛、鎮靜、抗炎、免疫調節、保肝利膽、抗腫瘤等作用[35]。結核病中醫辨證一般分為肺陰虛型、陰虛火旺型、氣陰兩虛型及陰陽兩虛型等，治法可歸納為扶正與祛邪兩大類。納入文獻采用的中醫治法中，扶正類16篇，祛邪類8篇，顯示中醫藥治療結核病以扶正為主。因此，通過對結核病的中醫辨證論治以及某些中藥的使用可減少抗結核過程中肝損傷的發生。

近年來，隨著中草藥在全球的廣泛應用及藥物不良反應監測體系的不斷完善，中草藥相關因素引起的藥物性肝損傷越來越受到關注[36]。中藥毒性與給藥劑量、給藥方式及中藥的炮制方法等因素有關[37]。一般毒性反應與給藥劑量和用藥時間呈正比關系，注射、點滴等方式給藥會導致藥物毒性高于口服、外敷等方式給藥，生藥的毒性一般都高于炮制藥，炮制工藝的不同也會影響中藥材的成分組成，其發生肝毒性的規律特點、作用機制、物質基礎均尚不清楚。從表1可看出，肝損傷發生率與中藥味數和用藥療程關系不密切，可能與給藥劑量、給藥方式、中藥的炮制方法及配伍關系等因素存在相關性，應做進一步的深入研究。

綜上所述，中醫藥聯合治療在一定程度上可以減少抗結核藥物性肝損傷的發生，但由于納入研究的文獻質量中部分方案設計不盡合理，干預措施混雜因素較多，因此研究結論可能有一定局限性，需開展大樣本的規范化臨床研究進一步證實。為盡量減少肝損傷的發生，治療前仍應注意詢問患者有無相關藥物過敏史，并及時檢查肝功能，做到早發現早治療。同時，應進一步探索中西藥聯合用藥規律，提高臨床合理用藥水平，發揮中西醫聯合抗結核藥物治療方案的優勢，以減少抗結核藥物性肝損傷的發生。