人體腸道細菌的培養組學研究進展

牛尚博, 蔡嘉裕, 韋金濤, 黃嘉偉, 方舒婷, 吳繼國, 張國霞,*

人體腸道細菌的培養組學研究進展

牛尚博1, 2, 蔡嘉裕2, 韋金濤2, 黃嘉偉2, 方舒婷2, 吳繼國2, 張國霞2,*

1. 南方醫科大學第一臨床醫學院, 廣州 510080 2. 南方醫科大學公共衛生學院環境衛生學系, 廣東省熱帶病研究重點實驗室, 廣州 510080

人體微生物組學研究顯示腸道細菌與健康關系極為密切。人體腸道豐富多樣的細菌構成了腸道細菌組, 是人體微生物組數量最多的部分。研究腸道細菌時使用較多的是宏基因組學方法, 但技術本身存在“深度偏差”等缺點亟待解決。腸道細菌的培養組學是近年來的一個研究熱點, 該方法可以在一定程度上減小宏基因組學帶來的誤差, 培養條件的多樣化亦可幫助研究者找到目標菌種相對適宜的生長條件, 極大提高培養效率等。還綜述了近些年國內外人體腸道細菌培養組研究的最新進展, 分別從人體腸道細菌的組成特征、腸道細菌培養組學的研究成果, 培養組學的不足等方面進行了論述, 探討了腸道細菌的培養組學在人體疾病防治領域應用的可行性。雖然作為一個新興的研究思路, 培養組學還存在很多不夠成熟的方面, 但不可否認的是它的發展前景十分可觀。培養組學和其他研究方法的互補或許會成為下一個研究微生物的突破口。

人體腸道細菌; 培養組學; 進展

0 前言

腸道菌群是人體十分重要的器官, 與人體健康聯系緊密。腸道細菌的培養組學的研究顯得越來越重要。理由如下有如下4點: (1)宏基因組學等非培養手段, 發現了大量未培養菌株信息, 未培養菌株約占70%[1]。許多在樣品中占據優勢地位的種屬, 尚無已培養的參考菌株; 一些標簽序列僅能分類到非常粗糙的分類層級(例如細菌界或者某個門), 提示整個大的分類單元(例如大量的候選門candidate phylum)在培養菌種庫中的缺失。這些信息的缺失, 正阻礙著元基因組領域的發展。(2)這些在培養中大量缺失的分類單元, 急需通過分離培養代表菌株, 研究其功能, 以推斷在相應環境中菌群的功能; 同時, 通過測定分離菌株的基因組信息, 有助于元基因組測序的序列拼接與注釋, 進而促進海量測序信息的準確解釋。(3)通過元基因組、微生物組等新技術發現特定疾病或環境中某些菌株的作用, 除了通過非培養技術驗證外, 常需要通過分離培養對應的菌株進行功能驗證, 并進一步用于干預研究。(4)從資源和應用微生物角度, 如此大量的未培養菌株, 以及各種在環境以及人體內發揮重要功能的未培養菌株, 提示著一次新的“微生物獵人”的黃金時期正在我們的眼前。

腸道培養組學將此前從未在人體腸道中被分離的菌種成功培養, 也發現了許多適合微生物培養的條件以及新的培養基; 但也存在著工作量大、測序步驟繁瑣、培養條件過于苛刻等缺點。本文綜述了近些年國內外人體腸道細菌培養組研究的最新進展, 分別從人體腸道細菌的組成特征、腸道細菌培養組學的研究成果, 培養組學的不足等方面進行了論述。

1 人體腸道細菌的組成和特征

腸道菌群被公認為是人體重要的“微生物器官”, 與免疫、營養、代謝等諸多生理功能緊密相關[2-3], 如分解食物、微調免疫系統、分泌維生素K等營養物質、“吞”掉食物殘渣、生物拮抗、促進生長、抗衰老、抑制腫瘤等。

人體消化道菌群研究方面的許多挑戰與胃腸道的微生態有關, 人類在出生伊始有著無菌腸道, 但隨著分娩和哺乳, 人體腸道菌群環境逐漸形成并發展成熟。對于自然分娩的嬰兒來說, 菌群主要來源于母親產道, 而剖腹產嬰兒則多來源于母親皮膚以及環境中菌群。另外母乳喂養也對嬰兒腸道菌群的形成有重要影響[4]。很多研究都證明了人體腸道菌群的復雜程度是難以想象的。而在某些情況下, 腸道菌群與人體內環境的平衡狀態被打破, 就會引起菌群失調, 導致疾病的發生或加重病情。腸道菌群結構發生紊亂會影響宿主的健康甚至引發疾病, 如消化不良、消化道感染[5], 肥胖癥[6-7], 腫瘤[8-11], 糖尿病(I型和II型)[12], 血栓形成[13]等。

人體消化道提供150—200平方米的表面積用于微生物的定植或短暫占據, 此處的共生微生物多達1000種[14], 細菌超過50種, 其中有10種居住在結腸[15]。小腸內幾乎沒有細菌, 而近端結腸和遠端結腸在腸道菌群組成方面差異很大[16]。相比與胃和小腸, 結腸的菌類數量和密度更高。而且即使是在同一個腸段的不同結構層次(如腸壁和黏膜), 菌的種類和數量也不盡相同[15]。最初估計成人胃腸道含有1014個細菌, 是人體細胞的10倍[17]。這些菌群分為益生菌、致病菌、中性菌, 作用各不相同。

從分類學上來說, 組成人體腸道菌群的主要有四個門: 厚壁菌門( Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形菌門(Proteobacteria)、放線菌門(Actinobacteria)。其中厚壁菌門和擬桿菌門占絕大多數。腸道菌群主要是由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成, 其中厭氧菌占99%以上。腸道菌群有數百個種系, 其中80%仍舊未被成功培養。在腸道中檢測到的10個細菌門中, 厚壁菌, 擬桿菌和放線菌占優勢, 其中厚壁菌門是最多的[18]。在基因方面, 腸道菌群大約有3.3萬個非冗余的元基因組參考基因, 這個數量約是人類本身基因的150倍[19]。

2 培養組學的發展

在傳統的微生物學研究中, 培養技術一直是一個重要的方法。但由于技術和條件的限制, 絕大多數的人體微生物無法人工培養成功, 于是宏基因組學應運而生。宏基因組學通過提取一個生物環境中的全部微小生物的遺傳物質, 并進行測序, 然后分離鑒定對比, 確定微生物的種類和數量。這種方法的發展極大地擴充了我們已知的人體微生物數量。但宏基因組學也存在自身的許多缺陷, 比如宏基因組學對低濃度群體(低于105CFU·mL-1)并不敏感, 難以識別出其可靠的分類學特征, 這個問題被稱為“深度偏差(depth biases)”。目前有限的培養組學研究表明, 人類腸道中的微生物多樣性比基于基因組和宏基因組分析的預測要寬得多[20]。而且宏基因組學得到的DNA片段里也有相當一部分是難以識別和歸類的。另外, 高通量測序的結果也受到廣泛方法異質性, 也就是不同研究者在細菌生長時所使用培養基、提取方法、光譜數據庫、制造商和生物信息學軟件不同所導致的影響[21]。于是研究者們又把研究思路轉向了傳統的研究方法——培養。培養組學(culturomics)應運而生。

培養組學最初是在2012年被提出, 它基于培養條件的多樣化, 盡可能地模仿細菌所處的自然環境, 以獲取培養物, 結合基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜法(MALDI-TOF), 并在必要時進行16S rRNA基因擴增和測序, 以鑒定細菌菌落。培養組學被認為是宏基因組學的一個有效補充, 在Angelakis等人的概念驗證研究中, 只有約15%的細菌物種通過培養和焦磷酸測序在所研究的三種糞便樣品中同時檢測到。在種屬水平和物種水平都觀察到這種互補性[22]。培養組學的大體思路是基于傳統的培養方法, 結合測序法對微生物進行鑒定。首先對樣品進行多重條件的培養, 對得到的培養物使用MALDI-TOF和16S rRNA進行基因測序分析, 在分類學上進行相似性的對比, 從而探索細菌組成。

3 培養組學可以用來挖掘腸道中新的微生物

培養組學可以用來鑒定發現新的菌種。在Abdallah等人進行的培養組學研究中, 有1000多種人類腸道中的細菌被分離出來。該1000多種細菌中, 有247種被證明是由培養組學新得到的[23]。Hamad等人使用培養組學的方法, 從14個糞便樣品中分離出共17800個真菌菌落, 并鑒定出41種真菌菌種, 其中10種以前未在人類腸道中報道過。其團隊認為將培養組學和基于擴增子的宏基因組學方法相結合可能是分析人類腸道真菌組合物的新策略[24]。Dubourg等人對來自用大規模抗生素治療的患者的四個糞便樣品進行了培養組學研究, 以評估其與其他培養依賴性研究相比較其腸道菌群的多樣性。研究者總共測試了77種培養條件, 產生了32000個不同的菌落, 確定了190種細菌種類, 其中9種在該研究之前未從人類腸道分離出來, 有7種在人類腸道細菌中首次被描述, 并發現了8種全新的物種。證明了抗生素引起的腸道菌群的改變受多種條件影響, 殘留菌屬并不完全取決于抗生素[25]。

Pfleiderer等人首次在神經性厭食癥樣本上進行了培養基組學研究, 測試了88種培養條件, 產生了12700種不同菌落, 并對培養結果進行MALDI-TOF鑒定, 對未鑒定結果進行了16S rRNA的放大擴增和測序。最終在四個門中鑒定出了133種細菌種類。其中有19種此前從未從人類腸道中分離出來, 有11種屬于新的細菌種類。在此, 焦磷酸測序的結果只與培養組學的結果的17%有重疊, 證明了腸道菌群庫中有數量可觀的新細菌[26]。

益生菌是腸道內對人體健康有促進作用的一種菌群。Tidjani等人使用培養組學和宏基因組學的方法, 確定了12種或可以作為益生菌的備選細菌, 這些益生菌可以在健康腸道中與其他菌群共生, 不會產生有害物質, 而且可以促進健康的腸道環境特征, 恢復被破壞的腸道菌群多樣性, 此類益生菌可以用來進行腸道菌群移植, 治療急性嚴重營養不良。其中, 宏基因組學鑒定出的DNA一部分來自已經死亡的生物, 而培養組學不存在這樣的問題, 可以與其形成互補, 十分適合此類研究[27]。Seck等人從患有急性營養不良的4個月大尼日利亞患兒取糞便標本, 使用培養組學方法, 發現了一種新的細菌物種芽孢桿菌[28]。值得一提的是, Lagier等人從不同的三種糞便樣本中得到了174種新的細菌物種, 這些物種此前從未在人類腸道微生物群中報道過[20]。

在腸道微生物的研究中, 與肥胖相關的腸道微生物群的變化性質是一個爭議的主題, 目前宏基因組學方法的一個缺點是不同研究方法之間存在較大的差異。由于小腸微生物的濃度相比于結直腸來說要更低, 難以通過測試糞便樣品來評估其變異, 因此放大了宏基因組學的缺點。Angelakis等人使用宏基因組學和培養依賴性研究方法分析肥胖患者的小腸和糞便標本, 并認為小腸標本在研究與肥胖有關的腸道微生物組成時是比糞便標本更合適的樣本[22]。以上研究成果都是使用培養組學或培養依賴性方法發現新菌種的實例。

近來Jacquemond等人使用了培養組學和DNA宏條形碼分析, 研究了健康女性和患有月經中毒休克綜合征(mTSS)的女性陰道微生物的群落組成與月經時使用的衛生棉條上定植的金黃色葡萄球菌之間的關系。研究者們發現在40%的健康女性與100%的患病女性月經液中檢測到金黃色葡萄球菌。另外, 研究者們使用標準生色培養基(normative chromo-genic media)培養提取的月經液, 在108個月經液樣品中的82個中檢測到菌落。共鑒定出51屬和96種不同的物種。并發現衛生棉條使用持續時間對陰道可培養微生物群的組成顯示出顯著影響。培養組學數據的類間分析(between-class analysis, BCA)表明陰道微生物群的組成根據金黃色葡萄球菌的存在而不同[29]。該實驗也驗證了此前Lagier等人提出的, 在復雜的生態系統如腸道微生物群中, 與培養無關的技術無法檢測到<106個·mL-1的細菌[20]。

4 培養組學發現了多樣化的培養條件和營養成分

Rettedal等人以區分細菌表型分類作為培養基設計的出發點, 并對培養結果進行高通量測序, 證明了這種方法可以培養出良好的人體腸道細菌, 而且這些細菌難以使用非培養方法與其表型建立聯系。這些研究已經確定了一些可以幫助提高腸道細菌提取率的因素, 優化的培養程序允許通過將選擇性培養條件與系統發育標簽測序直接偶聯來進行表型的多重作圖。這種方法的優點是在得到培養結果的同時就可以提供相關的表型信息。例如, 他們通過使用特定的抗生素來限制培養物中可以被提取出的細菌種類, 在這種抗生素選擇壓力培養基得到的結果中, 他們發現擬桿菌門(Bacteroidetes)的細菌有一部分與泛耐受表型相關, 這體現了擬桿菌作為抗生素抗性庫的潛力[30]。該方法還有可能用于鑒定底物特異性利用表型以及其他耐受表型。

在培養基優化的方面, 由于研究菌種的不同, 優化的方向也不盡相同, 很難找到一個簡化方案的“金標準”。培養組學的出發點就是將不同培養條件進行組合, 得到盡可能多的培養結果, 從而從中發現新的菌種。根據研究目標的不同特點對培養基進行個性化優化是至關重要的一步。Ghodbane等人就通過優化培養基, 控制培養條件, 成功地將結核分枝桿菌所需的培育時間大大縮短。并且培養結果經過了MALDI-TOF鑒定[31]。

在Lagier等人的研究中, 使用了212種不同的培養條件, 但培養出來的全部物種可以僅在其中70種培養條件下完全生長, 73%的物種僅使用其中的20種培養條件即可得到。這或許提示了有一些培養條件是許多細菌培養的共同所需的, 在今后培養基的設計上或可借鑒[20]。

5 培養組學的不足與發展前景

培養組學作為一個新興的菌群研究方法, 依然存在一些不足。首先, 培養組學方法可以得到大量菌種, 均需要進行分離鑒定, 其中不乏依靠高通量測序方法難以檢測出的少數菌種, 因此培養組學面對的困難之一就是細菌鑒定的效率低, 成本高。但隨著MALDI-TOF的發展和應用, 這個問題正在解決當中。相對于目前被認為是金標準的高通量測序技術, 質譜法分離鑒定過程的時間和金錢成本都大大降低了[20, 32]。MALDI-TOF并不是一種真正的分型方法, 而是根據微生物不同的表型特征使分離菌聚集, 從而起到鑒別分型的作用, 將分離物與數據庫進行比對鑒定, 相似度<98.7%的即可被認為是新物種。其在鑒定細菌、真菌, 預測抗生素的耐藥性, 微生物分類方面都有良好的表現。Gregory等人認為MALDI-TOF將成為臨床微生物學實驗室中的常規鑒定方法, 是完善培養組學技術的關鍵元素, 可以使培養組學技術更好地與宏基因組學測序技術形成互補[21]。

很多科學家面對的另一個困難是, 大多數的細菌不會在經典的培養基上生長, 這些最初的研究使用延長培養時間和嚴格控制厭氧條件, 設計擴散室(diffusion chamber)[33-34]等方法來模擬這些在傳統意義上無法培養的菌種在自然環境中的生長條件[35]。而且, 盡管培養技術已經取得了一些進展, 但目前人們依然普遍認為, 人類腸道微生物群的培養依賴于大多數實驗室無法輕易實施的復雜技術和精密條件, 所以簡化培養程序, 繼續發展新的培養技術可以作為改善培養組學方法的一個突破口。

6 結論與展望

在人類腸道菌群的研究中, 培養組學為宏基因組學提供了有效的互補, 開拓了人體微生物研究的新思路, 發展至今短短幾年中已經被應用于很多方面的研究, 亦有很多新菌種通過培養組學方法被發現, 因此培養組學具有很大的發展潛力。但由于培養組學是一個相對較新的研究策略, 仍有一些問題亟待解決。在這些發展方向里, 對于培養基的重新設計、培養條件的優化應當被給予重視, 這也是培養組學的核心部分。

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Research progress in human gut bacteria culturomics

NIU Shangbo1,2, CAI Jiayu2, WEI Jintao2, HUANG Jiawei2, FANG Shuting2, WU Jiguo2, ZHANG Guoxia2,*

1. The First Clinical Medical Collage, Southern Medical University, Guangzhou 510080, China 2. Department of Environmental Health, Guangdong Provincial Key Laboratory of Tropical Disease Research, School of Public Health, Southern Medical University, Guangzhou 510080, China

Human microbiota studies have shown that humans intestinal bacteria are closely related to human health. A variety of bacteria in human intestine constitute enterobacterium, which is the largest part of the human microbiome. Metagenomics, an universal technology (or method) for intestinal microbiome study, has ‘depth biases’ and other disadvantages, which promotes the development of human intestinal microbial culturomics. The human gut bacteria culturomics is a research hotspot among these years, which can help researchers reduce the biases of metagenomics in some cases. The diversity of cultural conditions could also help us to find which is the relatively suitable one, and promote the efficiency. We reviewed the newly reported progresses in human gut bacteria including the characteristics of the composition of human intestinal bacteria, the study consequences of the intestinal culturomics, and the shortages of this skill. We also discussed the feasibility of the application of intestinal bacteria culture group in disease prevention and treatment. Although as an emerging research idea, there are still many immature aspects in culturomics. It can not be denied that its development prospects are very impressive. The complementarity between culturomics and other research methods may be the next breakthrough in microbes researching.

human intestinal bacteria; culturomic; progress

10.14108/j.cnki.1008-8873.2020.02.027

Q939.1

A

1008-8873(2020)02-227-06

2018-11-21;

2019-01-11

國家自然科學基金青年基金項目(31500076)

牛尚博(1996—), 男, 河北邢臺人, 臨床醫學八年制學生, 主要從事腸道培養組學研究, E-mail:nsbetter@qq.com

張國霞, 女, 博士, 南方醫科大學公共衛生學院副研究員, 碩士生導師, 主要從事腸道微生物培養組學和大氣生物氣溶膠微生態研究E-mail: guoxiazhang@126.com

牛尚博, 蔡嘉裕, 韋金濤, 等. 人體腸道細菌的培養組學研究進展[J]. 生態科學, 2020, 39(2): 227–232.

NIU Shangbo, CAI Jiayu, WEI Jintao, et al. Research progress in human gut bacteria culturomics[J]. Ecological Science, 2020, 39(2): 227–232.