子宮內膜癌病理分型及化療的研究進展

申香丹

天津市津南醫院 (天津 300350)

子宮內膜癌占女性惡性腫瘤的7%，近年來，該病的發病率呈上升趨勢[1-2]。手術、放療、化療等多種方法是治療該病的主要手段，臨床以往在治療該病時常采用單一藥物，但療效不佳。近年來，隨著多種新藥的研發、應用，聯合化療方案被廣泛應用于子宮內膜癌患者術前及術后，對改善各分期患者預后有積極意義。但化療中仍有較多問題需要解決，如化療方案選擇、早期子宮內膜癌患者的化療適應證、聯合化療及靶向治療等。本研究對子宮內膜癌病理分型及化療的研究進展作一綜述。

1 病理分型

1.1 傳統分型

子宮內膜癌傳統分型包括WHO組織學分型及Bokhman分型，具體如下。(1)WHO組織學分型：WHO通過分析組織病理學特征，將子宮內膜癌分為間充質惡性腫瘤、上皮和間充質混合型惡性腫瘤、上皮性癌、妊娠滋養細胞腫瘤及其他惡性腫瘤，其中研究較多的為透明細胞癌、子宮內膜樣腺癌及漿液性癌，透明細胞癌和漿液性癌多為高級別腫瘤，好發于絕經后婦女，惡化程度高，與萎縮性子宮內膜關系密切[3-4]；子宮內膜樣腺癌可包含高級別和低級別腫瘤，低級別腺癌好發于絕經前婦女，惡性程度低，與子宮內膜增生關系密切。(2)Bokhman分型：Bokhman分型通過分析內分泌、臨床及流行病學特征，將子宮內膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型為雌激素依賴性伴子宮內膜增生，患者體內雌激素過多，激素受體陽性，肥胖，存在子宮內膜增生，病理分化程度為中或高，預后普遍較好；Ⅱ型為非雌激素依賴性，并與子宮內膜萎縮有關，患者多為非肥胖女性，無代謝及內分泌障礙，存在子宮內膜萎縮，病理分化程度為低，預后普遍較差[5-6]。有研究指出，兩種分型方式之間存在相關性，Bokhman分型Ⅰ型對應著WHO分型中的低級別子宮內膜樣腺癌，Bokhman分型Ⅱ型對應著透明細胞癌和漿液性癌[7]。

傳統的WHO組織學分型及Bokhman分型意義重大，但其局限性也較為明顯，具體表現為：(1)在WHO組織學分型中，由于重疊的形態學特征，造成部分腫瘤難以準確分類，區分高級別子宮內膜樣腺癌難度較大，即便采用輔助性免疫組化法檢測，結果仍有一定誤差；(2)Bokhman分型建立時間較長，不適用于現階段，Bokhman分型中的Ⅰ型癌不包括Lynch綜合征，而肥胖與Ⅱ型癌也有一定關系，有部分子宮內膜樣腺癌屬于高級別，且其分子學特征及臨床病理特征與Ⅱ型癌相似或介于Ⅰ型和Ⅱ型癌之間，有部分漿液性癌合并子宮內膜增生，此外，Bokhman分型未能納入其他較多組織學類型，部分常見高級別子宮內膜樣腺癌、未分化癌及癌肉瘤，無法采用Bokhman分型；(3)Bokhman分型根據病理、遺傳和生物特點定義腫瘤同質性，而每種類型存在異質性，Ⅰ型和Ⅱ型間有重疊；(4)Bokhman分型對子宮內膜癌亞型分類不準確，在其相同分型中，患者可見治療敏感和不敏感，預后也存在較大差異。

1.2 分子分型

以往的子宮內膜癌分型方法中未考慮其異質性，對預后的預測價值有限，而子宮內膜癌分子分型的提出，對異質性腫瘤的準確分型、選擇有效治療方法、預測預后均有重要意義。目前，子宮內膜癌的分子分型仍處于研究階段，Ⅰ型癌中常見異常表達或突變的基因為KRAS、PIK3CA、PTEN、PIK3RI、CTNNBI及ARIDIA等，Ⅱ型癌中常有HER2和MSI基因擴增、PPP2R1A和TP53基因突變。在漿液性癌中，PI3KCA基因表達異?；蛲蛔儼l生率可達30%以上，HER2基因擴增發生率可達40%以上，可引起信號通路激活。在漿液性癌和子宮內膜樣腺癌中，信號通路異常發生率分別可達80%和50%。在高級別子宮內膜樣腺癌、低級別子宮內膜樣腺癌、漿液性癌和癌肉瘤中，TP53基因突變發生率分別為30%、10%、90%及40%；此外，在癌肉瘤中，PIK3CA基因突變發生率為20%以上，PTEN基因突變發生率為10%以上[8]。鑒于此，單個或多個基因無法準確地對子宮內膜癌進行分子分型。近年來，多個研究者對子宮內膜癌分子分型進行了深入研究，初步選擇出用于預測子宮內膜癌患者預后的基因。李狀和李力[9]從GEO數據庫中挑選出GSE39099、GSE2109芯片數據，獲得14個差異表達基因及多條與子宮內膜癌淋巴結轉移顯著相關的信號通路，證實IRS1、VEGFC基因高表達可能與子宮內膜癌淋巴結轉移密切相關。林鳳等[10]通過基因芯片技術篩選人子宮內膜癌細胞株中獲得性紫杉醇耐藥相關基因，證實耐藥相關基因的下調基因有DKK1、CD44、TNFAIP3，上調基因有CEACAM6、FUBP1、CYP1B1、S100A12?？傊?，采用分子分型可有效評估患者治療敏感性，并有助于預測患者預后。

2 化療

2.1 單純化療

化療可作為子宮內膜癌患者晚期、復發治療或術后輔助治療的單獨手段，其目的是減少盆腔外遠處的轉移，目前常用藥物包括氟尿嘧啶、環磷酰胺、順鉑、阿霉素，多為聯合用藥。近年來，化療被廣泛應用于子宮內膜癌患者的治療中，對于Ⅲ～Ⅳ期患者也有較好的療效，將其作為具有高危因素患者的術后治療手段，可降低遠處轉移率，改善患者生存率[11]。但化療也可造成嘔吐等胃腸道反應，對此應給予對癥治療；此外，對于具有高危因素的子宮內膜癌患者，采用單純化療效果不佳。王琰和申沛[12]選取63例子宮內膜癌患者，將28例劃分為化療組，35例劃分為聯合放化療組，證實術后單純化療難以控制局部復發，不應將其作為術后單一輔助治療手段。

2.2 同步放、化療

同步放、化療較單獨化療或放療更為有效，對提高患者生存率有積極意義。目前，有關同步放、化療暫無較多報道。楊琳琳等[13]選取43例有高危因素的子宮內膜癌患者，其中21例實施同步放化療，22例實施單純放療，結果證實，與術后單純放療比較，同步放、化療的局部控制效果較好，可實現療效疊加，患者2年總體復發率低，毒副反應可耐受。但目前尚無大樣本研究證實其優勢，且該方法對患者腫瘤遠處轉移率并無較大改善，其遠期療效需進行進一步研究。

2.3 序貫放化療

常規化療可引發微血管改變，導致后續化療藥物傳輸受到影響，亦在一定程度上影響療效，難以降低子宮內膜癌患者遠處轉移風險，且毒副反應較大。序貫放化療是一種綜合方案，指結合子宮內膜癌轉移高危患者的危險因素，包括淋巴結轉移、淋巴血管間隙浸潤、肌層浸潤、宮頸浸潤等。其主要方式有3種，包括放療-化療、化療-放療、化療-放療-化療，其中第3種方式優勢明顯，可將非交叉耐藥的藥物序貫應用，有助于針對不同敏感程度的腫瘤患者，并可通過更替醫治，控制毒副反應，提高化療效果。該方法常被用于治療肺癌及乳腺癌患者，有關其治療子宮內膜癌患者的報道較少。張果等[14]將124例患者分為3組，分別進行化療-放療、單純化療、化療-放療-鞏固化療，證實序貫化療療效較好，耐受性好，毒副反應發生率低，可改善患者3年及5年生存率。

2.4 同步放、化療加鞏固化療

同步放、化療加鞏固化療主要針對經手術治療的高?；颊?，適應證包括國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期ICG3或ⅡBG3期，淋巴結陽性。治療過程如下：(1)采用54 Gy盆腔照射±擴大野照射，卡鉑注射液同步(血藥濃度-時間曲線下面積=2)，1次/周，治療6周；(2)給予卡鉑注射液聯合175 mg/m2紫杉醇注射液，每隔3周進行1次，治療3個月。該方法多見于肺癌治療中，可改善患者生存率，延長無進展生存期，是一種前景較好的治療方法[15]。

2.5 新輔助化療

先期化療又稱新輔助化療，多針對病情嚴重或廣泛的腫瘤患者，在患者接受放療或手術等主要治療手段前給予有效化療，以緩解病情，使腫瘤縮小，提高后續放療或手術治療的療效。李嬋玉等[16]對子宮內膜癌患者實施新輔助化療，證實其可延長患者生存期，提高手術治療優越性，減少術后復發。但目前對于新輔助化療在晚期復發子宮內膜癌患者中的應用暫無較多研究，其是否能提高各分期患者手術質量，改善其預后尚無統一定論。

3 小結

現有子宮內膜癌患者的分型方法較多，基因表達譜芯片的分型方法可進行有效分型，使臨床對子宮內膜癌的認知得到改善，增強對不同分型間的分子機制了解，有助于選擇恰當的治療方案；而目前已有的分型方法尚未完善，未來需要尋求更為全面綜合的分型方法。對各分型患者進行化療是一種有效治療手段，可通過選擇不同的化療方案，有效延長患者無疾病生存期，改善預后。