原料藥生產工藝工業化考慮

戚郜飛，徐士偉，金愛民，張春紅

(江蘇豪森藥業集團有限公司，江蘇 連云港 222000)

醫藥產業是國家支持發展的戰略性新興產業之一，是建設健康中國的重要基礎，而化學原料藥是我國醫藥產業的一個重要組成部分，當前我國化學原料藥產業面臨產能低、成本高、污染大等諸多挑戰，如何加速推進產業轉型升級、提升國際競爭力、實現持續健康發展是醫藥行業面臨的重大課題。近年來，隨著醫藥政策變化和大量仿制藥專利到期，多數藥企面臨產品老化和國家集中采購的成本壓力，同時，生產環保也日趨成為醫藥和化工行業必須解決的問題。因此，優化生產工藝、提升產能、降低成本是產品革新的有效途徑；而前期開發綠色環保可工業化的生產工藝更是未來產品生產線的根本[1-2]。本文結合多年研發和生產經驗，提供了研發工業化工藝考慮的六個方面，以便為廣大醫藥和化工從業者提供有效借鑒。

1 生產工藝的穩定性

工業化生產工藝需依據小試以及必要的預放大制定，而小試或預放大最佳工藝條件并不一定完全符合工業化放大要求，應結合擬定的工業化設備和工藝操作特點進步判斷工藝穩定性[3]。工藝穩定的考慮因素主要基于以下幾點：一是物料的考慮，應考慮選擇的起始原料是否穩定、是否有合適的存儲條件和質量控制方法，其反應中間體或中間態是否穩定，有無合適中間體的質控方法和標準，成品是否存在多晶型現象；二是研發工藝本身的考慮，即各反應工序的可操作性、已研發批次的穩定性和工藝描述的嚴謹性；三是研發參數的考慮，即工藝參數邊界條件是否做了考察，以消除工業化生產設備引起的波動，便于生產人員的操作[4-6]。因工藝參數是前期研發工藝考慮的主要內容，以下分三部分詳細說明。

1.1 反應工藝參數的考慮

反應溫度、反應時間和投料比例為工藝研發應考慮的關鍵工藝參數，對此三個條件的考察建議采用正交實驗有序進行，若部分工藝條件有文獻支持，可結合相關注冊要求以及將來的生產需求適量刪減。

①反應溫度考察：小試反應溫度應至少進行溫差不低于5℃的上中下限考察；用以消除放大生產設備或操作溫度波動帶來的影響。②反應時間考察：因放大的投料量、設備、攪拌方式、攪拌漿類型等往往與前期小試存在較大差異，因此在工藝研究前期應充分考慮并評估反應時間影響，以消除工業化反應時間延長導致的雜質生成或反應失敗。③投料比例考察：投料比例考察可以有效預測或消除工業化生產物料難以反應完全或出現較大副產物的情況，前期研發時，建議投料比例至少進行5%幅度上中下限考察。

1.2 后處理參數的考慮

一般來說，化學反應的后處理主要單元包括淬滅、萃取、濃縮、活性炭吸附、重結晶、柱層析、過濾、酸堿化、整粒、打漿、干燥等，但總的來說，不論何種后處理，也不論小試與工業化生產在諸如設備、操作上的差異，工業化生產均應考慮如下因素：①穩定性考慮：前期工藝應考察中間體或中間態在后處理溶劑或干燥過程中的穩定性，比如酸堿洗滌后處理過程，就需要確認產物在酸堿中的耐受性；再比如樣品干燥后處理過程，也應在小試階段進行有效的實驗設計和穩定性考察，以便工業化生產采用合適的干燥條件和干燥方式。②相容性考慮：應在前期研究階段考慮特殊試劑及中間體與設備的相容性，比如成品為甲磺酸鹽、硫酸鹽時，其成鹽體系應在前期研發時考察工業化設備與原輔料相容性，以有效避免放大生產中引入金屬離子或其它相容性風險。③終產品精制或成鹽精制考慮：因研發前期多數反應在實驗室進行，而工業化生產多數被用于藥學或臨床實驗使用，其終成品存在微生物或內毒素限度要求，因此終產品精制或成鹽工序往往需經濾芯壓濾至不低于D級潔凈區內進行，而物料自化工區進入潔凈區往往存在一定的管道長度，且潔凈區反應釜攪拌漿類型與攪拌方式也與小試設備存有差異。因此，為保證終產品質量，工業化生產前必須考慮精制相關工藝參數，其主要考慮的因素如下：一是析晶溫差，其篩選的溶劑或加入的溶劑量至少應保證有15-20℃的析晶溫差，用于消除放大壓濾過程導致管道堵塞和物料降解等風險；二是成品堿、成品鹽以及成鹽過程中物料熱穩定性，因放大設備升溫及降溫速率易受到物料量以及工程設施等客觀條件限制，為防止精制和成鹽過程發生降解，應在研發前期考察成品堿、成品鹽以及成鹽過程等熱穩定性；三是成品晶型影響因素，若成品存在多晶型，應在研發前期結合后續生產影響因素(比如降溫速率、攪拌速率、攪拌方式等)，完成晶型影響因素考察，以有效減少和避免精制過程帶來的晶型差異。四是成品細菌內毒素的考察，對注射液或凍干粉針以及有內毒素要求的成品，工藝應有相關控制內毒素措施(如活性炭吸附或微孔濾膜過濾等)。

2 工藝與設備的匹配性

工藝研發前期研發工作者多采用玻璃材質且反應和后處理相對簡單，而工業化生產設備材質大多數非玻璃材質且不同后處理要求管道連接不同。研發前期應依據工藝條件并結合工業化擬定設備材質進行工藝設備匹配性評估[7]。一是應考慮工業化設備容量、工藝介質適應性，加熱、冷卻以及攪拌速率是否滿足工藝要求，投料、出料以及各步之間的物料輸送方法，如何有效防止跑料、凝固和堵塞等，還考慮離心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾等分離條件是否滿足；二是在前期應考慮物料與擬定采用的工業化設備材質相容性，避免設備中雜質遷移至物料中導致產品污染；三是應考慮工藝的特殊工藝條件，以便提前有效對設備、管路進行適應性改造，以確保生產安全平穩運行；另外，還應考慮部分操作真空度要求以及尾氣及有毒氣體的吸收等裝置。

3 工藝操作的簡便性

工業化生產所有的單元操作由于批量大和工程設計的特殊性，生產周期往往比小試生產周期長的多，開發操作便利的工藝不但能夠縮短生產周期，減少工人在危化品生產過程暴露時間，更重要的是可以大大提升生產效率，降低成本。比如采用某種不溶于水的有機溶劑萃取產物，然后采用酸堿洗滌的操作時，往往采用低于水密度的有機溶劑(比如酯類溶劑)就比采用密度大于水的溶劑(比如氯代烴類)效率要高；再比如某后續操作對水分要求不高，萃取后不采用干燥工序或采用氯化鈉洗滌代替干燥等均可在工業化生產中大大提升效率。總之，工業化生產時，在不影響產品質量情況下，操作越簡化越有利。

4 反應及試劑的安全性

在化工生產的過程中安全問題是來源于多方面的，例如化工生產的車間環境、生產所需的原材料以及生產的各個環節都存在一定的安全隱患，都極易引發安全事故[8]。 對制藥工業來說，安全生產是工業化放大的前提，建議研發前期針對工藝安全做如下幾方面評估：1)弄清原料及其關鍵試劑的理化性質：應通過前期研發理論安全評估和小試實驗，避免易燃、易爆、劇毒、強腐蝕、致敏性、有放射性等物質作為起始原料、避免有劇毒物質參與反應、避免使用易燃、易爆、劇毒等危險試劑操作，實在不易避免，應提供相應應急防護措施。2)溶劑的選擇：應通過研究，避免反應中的一類溶劑和醚類溶劑，多用三類或毒性較小的二類溶劑替代毒性較大的溶劑。

5 生產工藝的環保性

原料藥生產的特點是原輔料生產種類多、量大,原料利用率低。一般情況下，生產1 t普通原料藥平均消耗6 t化工原料，只有小部分轉化為原料藥的組成部分，一部分經化學反應轉化成無害物質，直接排放處理，另有很大一部分則以“三廢”的形式成為“環境負債”。原料藥從發達國家大規模轉移到發展中國家后,其核心問題主要是環保問題。當前制藥工業三廢日趨成為環境的重要污染源之一，而工業三廢通常具有成分復雜，有機污染物種類多、含鹽量高、NH3-N濃度高、色度深等特性，因而比其它工業三廢處理更難處理，有關三廢處理也多有文獻報道[9-10]，但筆者認為根本舉措在于：一是研發前期研究設計并踐行綠色環保的生產工藝；二是依據生產工藝進行相應設備改造，進一步減少過程污染和排放。

6 生產成本的可控性

工業化生產是大宗物料開始進入到生產的全過程，生產成本包括設備損耗、人員工資、管理和公用設施運營和制造材料成本。材料成本是控制原料藥成本的關鍵，而材料成本源于以下三個方面：1)原輔包材價格：應在研發初期盡量選擇質量穩定、價格低廉的原輔包材。2)原子利用率：應在前期工藝設計中充分考慮反應的原子利用率以及后處理的經濟性，一般來說，反應有效主成分應至少達到75%、后處理摩爾收率至少50%方可被認為可工業化的生產工藝。3)三廢處理的費用：前期工藝設計應充分考慮廢水、廢渣和廢氣的產出量。總之，盡量選擇經濟、環保的生產工藝。

7 結語

本文從工藝穩定性、工藝與設備的匹配性、工藝操作的簡便性、反應及試劑的安全性、生產工藝的環保性和生產成本可控性等六方面論述了原料藥工業化生產工藝要求。希望給藥物研發工作者提供些許指導，以便在工藝研發前期針對性的開展工作，最大限度降低工業化生產帶來的技術、安全、操作等風險，保障我國原料藥生產規模化運營。