安羅替尼在肺癌治療中的研究進展

李蓮港 姜 軍

1.青海大學研究生院，青海西寧 810016；2.青海大學附屬醫院腫瘤內科，青海西寧 810001

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一。2018年肺癌占全球癌癥新發和死亡病例的首位[1]。在我國，肺癌的發病率和死亡率同樣位居首位[2]。肺癌分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）其中絕大多數是NSCLC。多數肺癌確診時已是晚期，生存率低，且缺乏有效治療方式[3]。因此，尋求新的藥物以提高患者的生存率具有更為緊迫的意義。

安羅替尼（Anlotinib）是一種由中國自主研發的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase in hibitors，TKI）。主要通過阻斷血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR1-3）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR1-4）、血小板衍生生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，PDGFRα/β）、干細胞因子受體（stem cell factor receptor，SCFR，又稱c-Kit）等靶點通路發揮抗腫瘤的作用[4]?，F已用于NSCLC和SCLC的三線及以上治療。本文就安羅替尼在肺癌治療中的研究進展作如下綜述。

1 血管生成和腫瘤發生

血管生成（Angiogenesis）是指在促進或抑制血管生成因子的相互調控下，內皮細胞形成脈管，以出芽方式從母體血管中生成新血管的過程[5]。1971年Folkman 研究發現[6]，當腫瘤＞1?2 mm3時，通過新生血管提供營養維持腫瘤生長和轉移。

2 安羅替尼的作用機制

2.1 抗腫瘤血管生成

安羅替尼深入結合VEGFR2和c-Kit 激酶中的ATP 結合域，此結合域中的吲哚環恰好位于對于激酶具有重要調控作用的天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸模段（DFG-motif）周圍，安羅替尼和DFG-motif 相互作用后抑制c-Kit 激酶，繼而阻斷與血管生成相關的信號通路，最終導致抗腫瘤血管生成[7-8]。

2.2 抑制腫瘤生長

干細胞因子（stem cell factor，SCF）和c-Kit 受體結合，使c-Kit 發生二聚化和磷酸化，進而激活janus激酶/信號轉導與轉錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3 激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（phosphateidylinositol 3 kinase/serine threonine kinase，PI3K/AKT）、ras蛋白/細胞外調節蛋白激酶（Ras/extracellular regulated protein kinases，Ras-Erk）等信號通路，最終導致腫瘤增殖和侵襲[9]。安羅替尼通過抑制c-Kit，阻斷其介導的信號通路，抑制腫瘤的增殖和侵襲。

3 安羅替尼治療肺癌的研究現狀

3.1 NSCLC的一至三線及維持治療

一項安羅替尼聯合國產PD-1 抗體信迪利單抗（sintilimab）一線治療晚期NSCLC的研究[10]顯示，安羅替尼在晚期NSCLC的一線聯合化療和免疫治療中療效顯著，且安全性高。一項安羅替尼聯合多西他賽二線治療NSCLC 臨床試驗表明患者的病情總體達到疾病控制水平，生存獲益明顯提高[11]。Han 等[12-13]開展的安羅替尼三線治療晚期NSCLC的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究均表明安羅替尼組較安慰劑組顯示出卓越的療效，生存獲益明顯延長。Wu 等[14]研究也表明，安羅替尼在晚期NSCLC的三線治療中已顯示出卓越的療效。在一項關于安羅替尼維持治療的臨床研究（ALTER-L022）中，先給予安羅替尼聯合培美曲塞+順鉑方案治療共4個周期，后給予安羅替尼單藥維持治療4個周期，兩次治療4個周期的療效評價均為部分緩解（partial remis sion，PR），且安全性良好。安羅替尼單藥維持治療為患者帶來了明顯的生存獲益，有望成為EGFR-TKI耐藥的非鱗NSCLC新型治療模式[15]。

3.2 SCLC的一至三線及維持治療

化療仍是SCLC 治療最主要的方式，但目前一線化療和免疫治療SCLC 療效欠佳[16]。安羅替尼的問世為SCLC 一線治療帶來了突破。一項安羅替尼聯合替吉奧（S-1）二線及以上治療SCLC的小樣本研究發現安羅替尼聯合S-1 治療SCLC 效果明顯，不良事件可控[17]。一項較前擴大樣本量的Ⅱ期臨床研究（NCT03823118）正在開展中，擬評估S-1 聯合安羅替尼二線治療SCLC的安全性和有效性。一項用安羅替尼三線及以上治療復發性SCLC的隨機Ⅱ期研究（ALTER1202）表明[18]，安羅替尼組較安慰劑組無進展生存期（progression-free survival，PFS）多延長了3?4個月，疾病進展風險降低了81%，且不良事件可控。一項安羅替尼維持治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的觀察研究通過納入ES-SCLC 患者安羅替尼維持治療組和觀察組各20例。治療組在通過一線化療后繼續給予安羅替尼維持治療，觀察組僅定期復查。觀察兩組患者的PFS和治療前后的體力狀況Karnofsky（KPS）評分和神經元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）值變化。結果顯示，安羅替尼組較觀察組的KPS 評分和NSE值均改善，中位無進展生存期（mPFS）延長，安全性良好，生存獲益明顯[19]。

3.3 生物標志物的作用

目前已發現活化循環血管內皮細胞（activated circulatingendothelial cells，CECs）、活化循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，aCTCs）和CC 類趨化因子配體2（C-C motif ligand，CCL2）等生物標志物可預測安羅替尼治療肺癌后的療效[18，20-23]。因此，找出這些潛在的生物標志物，篩選出最佳獲益人群，可達到精準治療肺癌的目的。

3.4 預防不良事件

肺癌患者在安羅替尼治療后常出現高血壓、乏力等不良事件（adverse events，AEs）[24]。只有根據患者療效和AEs的反應程度，參照相關評價標準（CTCAE4.0）采取防治措施（表1），才能獲取最佳的治療收益。

表1 安羅替尼常見AEs 及防治措施

4 結論和展望

綜上所述，安羅替尼治療肺癌的效果確切，為肺癌患者提供了一個較好的治療選擇。但是，目前仍存在如下問題：①安羅替尼在抗血管生成治療的同時可產生AEs，影響臨床效果；②安羅替尼從單藥治療向聯合和一二線治療的應用還需要不斷探索；③預測療效相關的生物學標志物尚未明確。故未來研究可以集中于：①進一步闡明安羅替尼抗腫瘤和AEs 產生機制，使其療效最大化；②繼續探索安羅替尼聯合和一二線治療模式；③積極尋找能預測療效的生物標志物，篩選出最佳治療人群。相信通過深入開展安羅替尼的臨床研究，將來能使更多的肺癌患者獲益。