氨磷汀聯(lián)合吉西他濱與順鉑方案治療晚期乳腺癌的臨床效果

穆亞男

石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系，新疆石河子 832003

乳腺癌在臨床上屬于惡性腫瘤疾病，對女性的健康和安全存在較大的威脅[1]。隨著醫(yī)學(xué)知識(shí)的普及和人們健康意識(shí)的提升，患乳腺癌早期便能被檢測出，但即使經(jīng)過治療，復(fù)發(fā)的患者也非常多。手術(shù)治療對乳腺癌有著重要意義，但是手術(shù)治療對于晚期乳腺癌患者的效果并不明顯，針對該類型的患者，主要以化療為主，配合藥物進(jìn)行治療來延緩生命[2]。氨磷汀作為首個(gè)被批準(zhǔn)的廣譜細(xì)胞保護(hù)劑，能夠減少患者的不良反應(yīng)，對因化療造成的骨髓、心臟、腎臟等損傷有著保護(hù)作用；吉西他濱作為嘧啶類的抗腫瘤藥物，對多種實(shí)體的腫瘤效果最為顯著；順鉑作為常見的抗癌藥物，效果也十分理想[2]。本研究選取石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的140例晚期乳腺癌患者作為研究對象，旨在探討氨磷汀聯(lián)合吉西他濱與順鉑方案治療晚期乳腺癌的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月?2016年6月石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的140例晚期乳腺癌患者作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為實(shí)驗(yàn)組與參照組，每組各70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查，診斷為乳腺癌患者；②在臨床和影像學(xué)檢查下確定為Ⅳ期的乳腺癌患者[3]；③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月者；④患者及其家屬對本研究均知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生存期≤3個(gè)月者；②具有化療禁忌證者；③對研究不配合者。

實(shí)驗(yàn)組患者年齡27?72歲，平均（45.20±4.77）歲；參照組患者年齡34?70歲，平均（46.23±3.2）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

參照組患者給予吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20030104）與順鉑（廣東嶺南制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20183341）方案[4]進(jìn)行治療。將吉西他濱加入100 ml的氯化鈉溶液中進(jìn)行靜脈滴注，同時(shí)靜脈滴注順鉑。

實(shí)驗(yàn)組患者在對照組的基礎(chǔ)上加行氨磷汀（南京綠葉制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20040343）進(jìn)行治療。將500 mg/m2的氨磷汀溶于50 ml的氯化鈉溶液中，在化療開始前的30 min 進(jìn)行靜脈滴注，15 min 內(nèi)滴注完成[5]。在進(jìn)行化療期間，需要每個(gè)星期進(jìn)行血常規(guī)、血生化指標(biāo)的檢測，并且給與相應(yīng)的治療，同時(shí)注意患者的生命體征變化，對于患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行記錄并通知醫(yī)生及時(shí)進(jìn)行會(huì)診[6]。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)總發(fā)生率、生存時(shí)間及1、2年預(yù)期總生存率，并觀察兩組患者治療前后的疼痛情況。

療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：病灶完全消失，并且維持1個(gè)月，期間無頭昏、惡心等不良反應(yīng)出現(xiàn)，即判定為完全緩解；病灶的最大直徑和最大垂直直徑的乘積縮小一半，并且其他非目標(biāo)病灶無變大跡象，持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月，患者有輕微的頭昏、惡心等不良反應(yīng)，但在可忍耐的范圍內(nèi)，即可判定為部分緩解；病灶的最大直徑和最大垂直直徑的乘積縮小不到一半，并且其他非目標(biāo)病灶變大的跡象不超過1/4，持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月，患者出現(xiàn)較多次數(shù)的頭昏、惡心等不良反應(yīng)，經(jīng)過診療后才可緩解，即可判定為穩(wěn)定；病灶的最大直徑和最大垂直直徑的乘積超過了1/4，不良反應(yīng)較多，且越來越嚴(yán)重，即可判定為進(jìn)展。治療總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

疼痛情況：采用疼痛評定表評價(jià)患者的疼痛情況，根據(jù)觀察和患者的自述進(jìn)行判定，總分10 分，0 分為無痛，1?3 分為輕微疼痛，4?6 分為中度疼痛，7?10 分為重度疼痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的治療總有效率高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

2.3 兩組患者生存時(shí)間及1、2年預(yù)期總生存率的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的生存時(shí)間長于參照組，1、2年預(yù)期總生存率均高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者生存時(shí)間及1、2年預(yù)期總生存率的比較

2.4 兩組患者治療前后疼痛評分的比較

兩組患者治療前的疼痛評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的疼痛評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；實(shí)驗(yàn)組患者治療后的疼痛評分低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后疼痛評分的比較（分，±s）

表4 兩組患者治療前后疼痛評分的比較（分，±s）

組別例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值參照組實(shí)驗(yàn)組t值P值70 70 9.15±0.86 9.33±0.92 1.1958 0.2338 6.86±0.53 2.02±0.45 58.2426 0.0000 18.9660 59.7171 0.0000 0.0000

3 討論

對于乳腺癌患者，在臨床上通常以手術(shù)、化療、放療等方式進(jìn)行治療，晚期乳腺癌患者的主要以化療為主。目前，醫(yī)學(xué)上對于乳腺癌的治療常使用含蒽環(huán)類、紫杉類的藥物，隨著病情的發(fā)展，患者對以上藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥性，一旦治療失敗，就需要更換化療的方案，吉西他濱聯(lián)合順鉑屬于有效的治療藥物，兩者與含蒽環(huán)類、紫杉類的藥物之間并無交叉耐藥[7-8]。

吉西他濱作為嘧啶類抗代謝物化療藥，在核苷激酶的影響下，會(huì)生成活性的二磷酸、三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷。通過兩種作用機(jī)制下能夠阻抑DNA的合成，有著抗瘤的效果。不僅能夠控制核苷酸還原酶的活性，讓合成的DNA 所需要的原材料無法進(jìn)行合成，同時(shí)二磷酸、三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷的相互競爭能夠加入到DNA 鏈中[9-10]，也有可能進(jìn)入RNA分子中，并無法進(jìn)行修復(fù)，讓延伸的DNA 鏈多增加一個(gè)核苷酸，較好地控制掩蔽鏈的生成。吉西他濱與順鉑方案在國外作為治療晚期惡性腫瘤的首推方案，盡管治療效果得到提升，但也帶來了較多的不良反應(yīng)，例如骨髓抑制、肝腎功能的損傷等，部分患者因無法忍受不良反應(yīng)而減少治療用藥，放慢了化療周期，甚至停止了治療，對生命造成了較為嚴(yán)重的影響[11-12]。

氨磷汀作為前體藥物，自身沒有保護(hù)細(xì)胞的效果，需要在細(xì)胞膜堿性磷酸酶的影響下進(jìn)行水解，將其水解為巰基化合物WR-1605，使其具有活性，從而有選擇性保護(hù)細(xì)胞。WR-1605的自由巰基能夠在細(xì)胞內(nèi)直接與烷化劑、鉑類等藥物互相結(jié)合，將毒性減弱，并且能夠清除放、化療中產(chǎn)生的氧自由基，阻抑過氧化物對細(xì)胞的傷害[13-14]。WR-1605 能夠提供修復(fù)DNA 損傷需要的氫，盡可能地減少化療中造成的DNA損傷；WR-1605和DNA 核蛋白結(jié)合后，對染色質(zhì)核小體間的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改變，使其不容易被降解，減少在放、化療中正常細(xì)胞凋亡的數(shù)量。

氨磷汀能夠?qū)φ＝M織選擇性保護(hù)與以下因素有關(guān)：①WR-2721 轉(zhuǎn)化為有活性的WR-1605 必須要有與細(xì)胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶，在正常組織細(xì)胞中堿性磷酸酶比腫瘤高出了275 倍，所以當(dāng)WR-2721 進(jìn)入到正常機(jī)體里，會(huì)快速地被正常組織吸收[15]，將其變成WR-1605，進(jìn)而有著保護(hù)效果。②在腫瘤細(xì)胞中，WR-2721 屬于被動(dòng)擴(kuò)散，運(yùn)轉(zhuǎn)速度很慢，對腫瘤細(xì)胞的影響較小。因此，氨磷汀能夠保護(hù)好患者的正常組織，提高患者的耐受性，并且也不會(huì)降低化療的效果。

但目前對于化療中氨磷汀的影響還有著較大爭論，因?yàn)椴徽撌窃趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了氨磷汀能夠很好地保護(hù)因化療而引起的多種臟器損傷。但相關(guān)研究顯示，氨磷汀聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療，不會(huì)有理想的效果，還會(huì)加重消化道反應(yīng)，提高低血壓的發(fā)生率；但在大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)中又將該結(jié)論推翻，認(rèn)為氨磷汀不會(huì)降低化療方案里的抗腫瘤效果[15]。氨磷汀聯(lián)合吉西他濱與順鉑方案能夠大幅度降低血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)（重度骨髓阻抑）的發(fā)生率，減輕外周神經(jīng)毒性，同時(shí)氨磷汀還能夠?qū)ρ合到y(tǒng)起到較好的保護(hù)作用，有利于晚期腫瘤患者的治療，可以提高患者的生存周期，使用氨磷汀會(huì)出現(xiàn)頭昏、低血壓等情況，但經(jīng)過治療后患者能夠忍受。由于許多晚期乳腺癌患者經(jīng)過長時(shí)間的化療，會(huì)出現(xiàn)骨髓萎縮和纖維化，患者的骨髓造血能力下降，并且在化療時(shí)藥物的毒性累積。肝臟、腎臟等也會(huì)出現(xiàn)損傷，但氨磷汀能夠?qū)Υ爽F(xiàn)象進(jìn)行改變，且不影響吉西他濱與順鉑方案的治療效果，三者相互作用能夠發(fā)揮最大的藥效，彼此間互不影響，且較少出現(xiàn)不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的治療總有效率（71.43%）高于參照組（58.57%），不良反應(yīng)總發(fā)生率（14.29%）低于參照組（25.71%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示晚期乳腺癌患者采用氨磷汀聯(lián)合吉西他濱與順鉑方案治療，其效果顯著，可以降低不良反應(yīng)總發(fā)生率，用藥較為安全。本研究結(jié)果還顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的生存時(shí)間長于參照組，1、2年預(yù)期總生存率高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的疼痛評分低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示晚期乳腺癌采用氨磷汀聯(lián)合吉西他濱與順鉑方案治療，能夠緩解患者的疼痛，無毒副作用，可以提高其生存時(shí)間。

綜上所述，晚期乳腺癌患者采用氨磷汀聯(lián)合吉西他濱與順鉑方案進(jìn)行治療，用藥較為安全，可以提高治療總有效率，降低不良反應(yīng)總發(fā)生率，延長患者的生存時(shí)間，值得在臨床上推廣應(yīng)用。