陰道微生態與高危型HPV感染及宮頸病變的關系

李 娟 田 甜 謝桂芳 馮永波

廣東省東莞市塘廈醫院婦科，廣東東莞 523710

宮頸上皮內瘤變（CIN）為臨床上一種常見的癌前病變，其與宮頸浸潤癌存在密切相關性。大量臨床研究顯示，高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續性感染和CIN的發生存在直接關系，在自身免疫功能的支撐下，大部分HPV感染者可清除HPV，但有5.0%?10.0%的患者HPV 會在陰道中持續感染，最終誘發宮頸上皮異常增生或癌變[1]。陰道微生態為構成機體的一類生態體系，其具有動態性、相對平衡性，理想狀態下，陰道厭氧菌與需氧菌比例為5:1[2]。近年來，針對陰道微生態紊亂與高危型HPV感染及宮頸病變相關性的研究逐漸加深。本研究選取于我院進行宮頸癌篩查的300例患者作為研究對象，旨在探討陰道微生態與高危型HPV感染及宮頸病變的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月?2018年12月于我院進行宮頸癌篩查的300例女性作為研究對象。納入標準：①有性生活史者；②以往月經規律者；③近期（≤1個月）未進行抗菌藥物治療，3 d 內無陰道用藥史者。排除標準：①妊娠及哺乳期者；②伴有免疫、內分泌或其他系統嚴重病者；③低危型HPV感染者。研究對象年齡21?64歲，平均（40.2±7.2）歲；孕次0?6次，平均（3.3±1.6）次；產次1?4次，平均（2.1±1.2）次。本研究已經醫院醫學倫理委員會審核批準，研究對象及其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 陰道微生態 研究對象取膀胱截石位，用窺器外顯宮頸口，用無菌棉拭子從陰道側壁擦拭少量分泌物，嚴格依照相關操作規程將其放進專用試管中送檢。陰道微生態的判斷標準：乳酸桿菌根據量的多少分為大、中及少或無4個級別，將大/中、少/無分別歸為一組。陰道清潔度包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，分為Ⅰ?Ⅱ度與Ⅲ?Ⅳ度。

1.2.2 宮頸液基細胞學 結合婦科常用取分泌物與細胞方法，于陰道后穹窿及宮頸鱗、柱上皮交匯處，在宮頸刷協助下刷取適量細胞后，快速放進保存液內，送檢并采用液基薄層制片，進行檢測。

1.2.3 高危型HPV 選用cobas 4800 HPV 進行檢測，其能檢測HPV 16、18型與其他12個高風險HPV 亞型。

1.3 觀察指標

分析陰道微生態分布狀況、高危型HPV感染情況及與宮頸病變之間的關系。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件對數據進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，不符合正態分布的轉化為正態分布，再行統計學分析；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 陰道微生態的分布狀況

300例研究對象中，乳酸桿菌檢測大/中量194例（64.7%），少/無106例（35.3%）；陰道清潔度Ⅰ?Ⅱ度252例（84.0%），Ⅲ?Ⅳ度48例（16.0%）；細菌感染（BV）、念珠菌感染、滴蟲感染的陽性例數分別為32、39、2例，陽性率分別為10.7%、13.0%、0.6%。

2.2 陰道微生態與高危型HPV感染的關系分析

所有研究對象中，HPV 16型陽性13例（4.3%），無HPV 18型陽性，HPV 其他12個亞型陽性65例（21.6%），其中混合感染16例（5.3%），高危型HPV感染總數為78例（26.0%）,無高危型HPV感染的有222例（74.0%）。HPV 陽性者的BV、滴蟲陽性率與HPV 陰性者比較，差異無統計學意義（P>0.05）；HPV 陽性與陰性者的乳酸桿菌、清潔度及念球菌陽性情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

2.3 陰道微生態與宮頸病變的關系分析

所有研究對象宮頸病變篩查中，宮頸病變64例（21.3%），宮頸正常236例（78.7%）。宮頸病變者乳酸桿菌少/無、陰道清潔度Ⅲ?Ⅳ度、念珠菌陽性的比例均高于宮頸正常者，差異有統計學意義（P＜0.05）；宮頸病變與宮頸正常者的BV、滴蟲陽性率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

3 討論

HPV是一類具有高特異性的環狀DNA 雙鏈病毒，具有高、低危型之分，其中若高危型HPV感染未能及時予以對癥治療，將會對宮頸惡性病變過程具有促進作用。雖然多數女性在感染HPV 后，機體自身免疫功能能夠對病毒發揮清除作用，但在多種因素的作用下，部分女性難以清除HPV，外加吸煙、不潔性行為、數次妊娠等因素的作用，造成HPV感染加重，增加其形成轉錄活性的風險，促進機體細胞惡性病變過程，以宮頸病變最為典型。相關資料顯示[3]，自HPV感染到宮頸癌前病變再過渡至宮頸癌，通常歷時8?10年，這為疾病早期干預創造了一定的優勢條件。

表1 陰道微生態與高危型HPV感染的關系分析[n（%）]

表2 陰道微生態與宮頸病變的關系分析[n（%）]

在女性身體中，陰道微生態為較復雜的生態系統，其能維持相對平衡的運轉狀態。而一旦菌群生態平衡結構遭到破壞，將會對婦科疾病的發生發展造成直接影響，且菌群生態平衡狀態對疾病病程、臨床療效及轉歸均有一定的預測作用，因此，明確微生物對菌群生態平衡的影響具有很大現實意義[4]。健康女性群體陰道內有多類病原體寄居，以革蘭陽性需氧菌、革蘭陰性需氧菌、專性厭氧菌較為常見，進而組建了陰道正常微生物群，各菌群間維持動態平衡關系。在陰道局部正常微環境平衡性的維持方面，乳酸桿菌發揮著重要作用，這主要是因為該類菌群具有競爭性黏附作用，并能分泌抑菌與殺菌物質，進而促使陰道獲得一定的自我凈化功能以維持陰道的自凈作用。另外，該類菌群能夠形成大量細菌素樣物質，其對抑制革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及真菌活性具有明顯的抑制作用。若乳酸桿菌的分泌過程受到抑制，那么該菌群對HPV 在內的他類微生物的抑制效能也相應降低，從而誘導HPV感染與生殖道炎癥反應的發生進程，最終可能發展為宮頸病變，Liu 等[5]應用Amsel 法對4290例患者進行檢查，結果顯示，高危型HPV感染與乳酸桿菌存在明顯的相關性。

很多臨床研究顯示[6]，陰道清潔度與pH 指標存在相關性，當清潔度為Ⅰ?Ⅱ度時，陰道維持在酸性環境；當清潔度達到Ⅲ?Ⅳ度時，陰道酸性環境被破壞的概率明顯增加。正常生育年齡婦女的陰道清潔度是Ⅰ?Ⅱ度，pH 為3.8?4.4。該種清潔狀態及酸性環境的形成，主要是因為陰道上皮含組織糖原，育齡婦女陰道菌群內儲有8×109ml的乳酸桿菌，乳酸桿菌以糖原為媒介形成乳酸，進而維持陰道處于正常清潔度及酸性環境，同時對病原體的生長過程具有一定抑制作用，進而促進陰道自凈功能的發揮。因此，維持陰道清潔度及pH值處于正常范圍內，對提升機體陰道的健康水平有很大意義。

目前，很多臨床研究顯示，大部分女性感染HPV后，經8?10個月機體免疫系統能夠自行解除感染，但是不排除有5.0%?10.0%的35歲以上女性無法自主清除HPV，表現為持續感染狀態，該部分女性有較大概率發展為宮頸癌前病變[7]。病毒因素、宿主生物學易感行為及機體免疫狀態是造成HPV感染預后差異的主要因素，提示陰道微生態平衡是機體免疫的一個構成。相關研究顯示[8-11]，高危型HPV感染與陰道微生態菌群的構成比例存在明顯相關性，并指出過度生長的厭氧菌與HPV感染存在關聯性，健康群體中陰道微生態菌群內HPV 檢測結果呈陰性，陰道菌群穩態紊亂可促進HPV 病毒的表達，并誘導宮頸的病理學改變。劉彤等[8]的研究顯示，乳酸桿菌中存在能夠對腫瘤細胞生長進度形成抑制的成分。在機體抵抗能力降低、內分泌活動發生改變、抗生素廣泛性應用、陰道灌洗方法不規范等，均會對女性的陰道微生態平衡造成破壞，可能誘發內源性念珠菌感染及陰道菌群、pH值等明顯改變，乳酸桿菌分泌過程將會受到明顯抑制，從而對他類微生物的抑制效能降低，導致他類微生物大批量生長繁殖，破壞陰道的微生態屏障，從而成為異常優勢菌，降低陰道環境的清潔度，進而促進生殖道炎癥反應的發生過程，其中包括HPV感染，同時患者宮頸惡性病變的發生風險也明顯增加[12-15]。

綜上所述，乳酸桿菌有利于維持陰道微生態平衡，而當女性陰道清潔度差以及合并念珠菌感染時，高危型HPV感染和宮頸病變的風險可能增加，臨床針對宮頸病變的篩查、診斷與治療，可以考慮增設或強化患者陰道微生態方面的調理與治療，減少對宮頸上皮細胞造成的損害，可能對優化患者預后具有促進作用。