前哨淋巴結活檢聯(lián)合保乳、保腋窩手術在早期乳腺癌治療中的應用研究

吳桂健 鐘明成 張柏林

[摘要] 目的 分析早期乳腺癌患者進行前哨淋巴結活檢聯(lián)合保乳、保腋窩手術治療的臨床療效。 方法 選擇2019年10月～2020年6月在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院進行治療的早期乳腺癌行前哨淋巴結活檢患者81例，所有患者均采用亞甲藍單示蹤法行SLNB檢查，在保乳治療的基礎上按治療方法分為前哨淋巴結切除術（SLNB）組即治療組54例和腋窩淋巴結清掃術（ALND）組即對照組27例，觀察兩組患者手術相關情況并隨訪。 結果 81例患者保乳手術均取得成功，患者前哨淋巴結（SLN）全部染色并均能找到前哨淋巴結，檢出前哨淋巴結數(shù)量359枚，每例患者前哨淋巴結數(shù)量為2～6枚，平均4.43枚，檢出率為100%（81/81），準確率為100%（81/81），假陽性率為0（0/27）。治療組手術時間為（21.6±6.9）min、術中出血量為（8.3±2.4）mL、術后拔管時間為（2.3±0.6）d、術后總引流量為（11.1±2.0）mL，均少于對照組的（29.5±7.7）min、（27.6±2.2）mL、（5.2±0.8）d、（41.3±4.8）mL，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組術后均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，術后行規(guī)范化治療，療效滿意。中位隨訪時間8.1個月，兩組均無死亡，未出現(xiàn)局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，患側腋窩區(qū)域淋巴結均無復發(fā)。 結論 對早期乳腺癌患者行前哨淋巴結活檢聯(lián)合保乳、保腋窩手術，術后行規(guī)范化治療，能有效降低手術創(chuàng)傷、減少術后并發(fā)癥、提高患者的生活質(zhì)量，其中保腋窩手術者生存質(zhì)量更高。

[關鍵詞] 前哨淋巴結活檢;保乳手術;保腋窩手術;早期乳腺癌

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）36-0057-05

[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy of sentinel lymph node biopsy combined with breast-conserving and axillary conserving surgery in the patients with early breast cancer. Methods A total of 81 patients with early-stage breast cancer who underwent sentinel lymph node biopsy in the Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences from October 2019 to June 2020 were selected. All patients were given SLNB examination with methylene blue single tracer method. On the basis of breast-conserving treatment， the patients were divided into sentinel lymph node biopsy（SLNB） group， which was 54 cases in the treatment group， and axillary lymph node dissection（ALND） group， which was 27 cases in control group. The operation-related conditions were observed and followed up. Results All 81 cases of breast-conserving surgery were successful. The patients' sentinel lymph nodes（SLN） were all stained and the sentinel lymph nodes could all be found. The number of sentinel lymph nodes detected was 359. The number of sentinel lymph nodes in each patient was 2-6， with an average of 4.43. The detection rate was 100%（81/81）， the accuracy rate was 100%（81/81）， and the false positive rate was 0（0/27）. The operation time（21.6±6.9） min， intraoperative blood loss（8.3±2.4） mL， postoperative extubation time（2.3±0.6） d， and total postoperative drainage volume（11.1±2.0） mL in the treatment group were less than the operation time（29.5±7.7） min， intraoperative blood loss（27.6±2.2） mL， postoperative extubation time（5.2±0.8） d， and postoperative total drainage volume（41.3±4.8） mL in the control group. The differences was statistically significant（P<0.05）. No serious complications were observed in both groups postoperatively. Standardized treatment was performed postoperatively， and the curative effect was satisfactory. With the median follow-up time of 8.1 months. There was no death， no local recurrence and distant metastasis， and no recurrence in the lymph nodes in the affected axillary area in both groups. Conclusion For patients with early breast cancer， sentinel lymph node biopsy combined with breast-conserving surgery and standardized postoperative treatment can effectively reduce surgical trauma， reduce postoperative complications， and improve the quality of life of patients. Among them， axillary conserving surgery has a higher rate of survival.

[Key words] Sentinel lymph node biopsy; Breast-conserving surgery; Axillary conserving surgery; Early breast cancer

自Halsted時代開始，腋窩淋巴結清掃術（Axillary lymph node dissection，ALND）一直作為標準的局部治療手段用以評估臨床腋窩淋巴結分期并指導后續(xù)治療。然而，ALND對腋窩解剖結構的破壞給患者術后帶來上肢淋巴水腫和肩部功能障礙等諸多并發(fā)癥，嚴重影響患者的機體功能和生活質(zhì)量。隨著前哨淋巴結活檢術（Sentinel lymph node biopsy，SLNB）的技術逐步成熟，SLNB已成為乳腺癌臨床腋窩淋巴結陰性患者的標準腋窩分期方案。盡管在示蹤劑的使用及病理學診斷方法規(guī)范上有待改進，但在早期乳腺癌治療中，SLNB已成為標準方式。對于早期乳腺癌患者，在常規(guī)進行前哨淋巴結活檢聯(lián)合保乳的基礎上實施保腋窩手術，術后根據(jù)病理類型、腋窩淋巴結、激素受體ER和PR、人表皮生長因子受體2（HER-2）及Ki-67等情況等進行乳腺癌規(guī)范化治療，均能有效降低手術創(chuàng)傷、減少術后并發(fā)癥、提高患者的生活質(zhì)量，其中保腋窩手術者生存質(zhì)量更高，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2019年10月～2020年6月中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院（我院）收治的臨床T1～T2期乳腺癌患者81例，年齡31～67歲，平均（46.4±15.3）歲;腫瘤直徑0.85～3.00 cm，平均（1.73±0.95）cm;T1期49例，T2期32例。所有患者均采用亞甲藍單示蹤法行SLNB檢查，在保乳治療的基礎上按治療方法分為治療組（SLNB組）54例和對照組（ALND組）27例。治療組采用前哨淋巴結切除術，對照組采用腋窩淋巴結清掃術。納入標準[1]：患者術前經(jīng)空心針穿刺及病理活檢確診為乳腺癌[2]，并符合①腫塊直徑<3 cm;②非中央?yún)^(qū)腫瘤距離乳頭>2.5 cm;③體檢、影像學及病理學檢查臨床腋窩淋巴結陰性;④患者有明確的保乳意愿并簽署知情同意書;⑤單原發(fā)性乳腺癌;⑥未行新輔助化療。排除標準[1]：①患者拒絕保乳手術;②穿刺活檢證實腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移;③炎性乳腺癌;④染料過敏;⑤多中心病灶或腫瘤位于乳房中央?yún)^(qū)，乳頭Paget's病;⑥妊娠期或不能耐受放療;⑦既往乳腺及腋窩曾行手術或放療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

常規(guī)消毒鋪無菌單，患者采用氣管插管全身麻醉。

1.2.1 前哨淋巴結切取? 于腫塊切除前10 min，在患側乳暈外上選取1～3個點，予1%亞甲藍染料2～3 mL皮下注射，適當按壓7～10 min后開始手術。切口選取腋毛下界，取腋褶線下約兩橫指處胸大肌外緣與背闊肌前緣連線間切口，長度3～4 cm。切開皮膚及皮下組織，即可見染色的一條或多條淋巴管，循染色淋巴管尋找距腫瘤最近處且最接近乳腺尾部的藍染淋巴結或位于藍染淋巴管末端未被染色的淋巴結，即為前哨淋巴結。治療組患者單純SLNB術后間斷縫合，關閉術野后視情況決定留或不留置引流管;對照組行ALND的患者術后留置1根引流管，并間斷縫合關閉術野。

1.2.2 腫塊切除? 沿預定切口切開皮膚及皮下脂肪組織后，在距離腫塊周圍正常腺體組織1～2 cm處完整切除腫瘤。切除標本切緣按上緣、內(nèi)側緣、下緣、外側緣、表面及基底分別做標記后送術中快速冰凍，切緣陽性者進行再次切除，若切緣再次陽性，則放棄保乳，改為乳房切除術（排除入組）。

1.2.3腋窩淋巴結處理? 對照組SLN染色后均找到前哨淋巴結，未見轉(zhuǎn)移者53例，SLN轉(zhuǎn)移者28例。未見轉(zhuǎn)移者全部采取保乳、保腋窩手術治療，對其中1例前哨淋巴結活檢1枚陽性的患者，結合患者意愿也采取保乳、保腋窩手術治療，另外27例前哨淋巴結活檢陽性患者均常規(guī)采取保乳+腋窩淋巴結清掃術進行治療。

1.2.4 乳腺局部切除后的處理? 腫塊切除術后，術中快速冰凍報告切緣陰性者中，雙手對合滿意者66例直接縫合腺體，雙手對合不滿意者15例中，11例行乳腺組織與胸大肌筋膜間游離，然后將游離形成的乳腺組織瓣旋轉(zhuǎn)并移位縫合，另4例以CTF分層皮瓣移位縫合關閉術后殘腔，重塑乳房外形。腫塊切除術后在基底及內(nèi)、外、上及下切緣分別置入標志夾各一枚，共5枚。

1.2.5 術后治療? 根據(jù)病理類型、腋窩淋巴結、激素受體ER和PR、人表皮生長因子受體2（HER-2）及Ki-67等情況進行乳腺癌規(guī)范化治療，輔助以必要的放療、化療或相應的內(nèi)分泌及靶向治療。

1.3觀察指標

觀察兩組患者手術相關情況，如手術時間、術中出血量、術后拔管時間、術后總引流量、術后并發(fā)癥（上肢水腫、皮下積液、術后患肢活動受限及感覺障礙）等。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)應用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

81例患者保乳手術均取得成功，患者SLN全部染色并均能找到前哨淋巴結，檢出前哨淋巴結 359枚，每例患者前哨淋巴結數(shù)量為2～6枚，平均4.43枚。通過亞甲藍示蹤法行SLNB檢查，檢出率為100%（81/81），準確率為100%（81/81），假陽性率為0（0/27）。注射染料后未發(fā)生過敏、皮疹、局部組織壞死等不良反應。其中未見轉(zhuǎn)移者53例，SLN轉(zhuǎn)移者28例。未見轉(zhuǎn)移者53例全部采取保乳、保腋窩手術治療，對其中1例前哨淋巴結活檢1枚陽性者，結合患者意愿也采取保乳、保腋窩手術治療;另外27例前哨淋巴結活檢陽性者，常規(guī)采取保乳+腋窩淋巴結清掃術治療。術后所有患者前哨淋巴結石蠟病理報告與術中快速冰凍病理報告均相符。

2.1兩組患者手術相關情況比較

兩組患者手術時間（不含術中冰凍結果等待時間）及術中出血量比較，治療組少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組患者術后拔管時間、術后總引流量情況比較，治療組少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組并發(fā)癥均于術后1周內(nèi)發(fā)生，4周內(nèi)基本痊愈。治療組術后無上肢水腫、皮下積液及術后患肢活動受限發(fā)生，兩組患者術后并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4兩組患者術后復發(fā)率比較

兩組患者術后經(jīng)過3～12個月隨訪，中位隨訪時間8.1個月，均無死亡、未出現(xiàn)局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，患側腋窩區(qū)域淋巴結均無復發(fā)。

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活方式的改變，乳腺癌發(fā)病率在我國逐年上升，在大中型城市中尤為突出，且呈現(xiàn)年輕化趨勢[3]。基于對乳腺癌是一種全身性疾病的認識，提倡以個體化為主的綜合治療。循證醫(yī)學Ⅰ級證據(jù)證實，乳腺癌SLNB是一項評估腋窩分期的活檢技術，可準確地評價患者腋窩淋巴結的病理學狀態(tài)，對于腋窩淋巴結陰性的患者，可安全有效地替代ALND，從而顯著減少手術的并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量;對于SLN 1～2枚轉(zhuǎn)移的患者，亦可有條件地安全替代ALND[4]。在精準醫(yī)療及多學科綜合治療模式下，患者可獲得更好的生命質(zhì)量和人文關懷[5]。乳腺癌的治療亦以局部解剖為基礎，從追求徹底根治逐漸向微創(chuàng)過渡。國內(nèi)研究顯示，70%以上的乳腺癌患者早期并無腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移，進行ALND手術對于患者的生存獲益意義不大[6]。隨著人們的癌癥防范意識不斷增強、鉬靶篩查的普及以及影像技術的提高，越來越多的乳腺癌得以被早期診斷，因此保乳治療的實施率越來越高，在歐美發(fā)達國家，60%～70%的早期乳腺癌患者接受了保乳手術[7]。盡管長久以來ALND被認為是早期乳腺癌的標準治療策略，然而其是否有生存優(yōu)勢尚不清楚。SLNB的引入則是循證醫(yī)學在乳腺癌外科領域的一個重要進展，基于意大利米蘭試驗[8]與NSABP B-32三期臨床試驗[8-9]的10年隨訪結果，對于臨床檢查和SLN陰性的患者，SLNB后進行ALND與SLNB比較，患者的總生存率、無病生存率差異無統(tǒng)計學意義，因此，免除ALND是安全的。目前SLNB已在臨床廣泛開展，而前哨淋巴結活檢是腋窩微創(chuàng)手術的分期技術，該技術能夠基本保留腋窩淋巴組織，因此能基本保持患者患側腋窩淋巴引流通暢，不但保證患者的生存率，且提高了患者的生存質(zhì)量。隨著“少即是多”（Less is more）治療理念的提出，保留腋窩淋巴組織的外科處理方式也在不斷革新。NSABP B-32隨機對照研究顯示，所有接受放療的前哨淋巴結陽性患者可以不必接受腋窩淋巴結清掃術[10]。而美國外科醫(yī)師學會腫瘤學組（ACOSOG）Z0011臨床研究（NCT Trial ID：00003855）也探討了接受保乳患者的前哨淋巴結活檢確診1～2枚前哨淋巴結轉(zhuǎn)移不進行腋窩淋巴結清掃的情況。經(jīng)過10年隨訪，結果顯示前哨淋巴結活檢組與腋窩淋巴結清掃組在無病生存率和總生存率方面，差異無統(tǒng)計學意義[11]。2016年Van等[12]的來自荷蘭癌癥登記處的一項包含37 207例乳腺癌患者的大規(guī)模隊列研究，再次證實保乳治療等效于乳房全切術，并發(fā)現(xiàn)臨床Ⅰ期患者保乳手術+放療組的10年總生存率和復發(fā)率甚至優(yōu)于乳房全切組（P<0.001），這是SLNB“降階梯”處理的最好佐證。由此得出結論，保乳且術后接受放療的患者前哨淋巴結活檢確診轉(zhuǎn)移避免腋窩淋巴結清掃，也是安全、可行的。本研究中1例前哨淋巴結活檢1枚陽性患者，結合患者意愿也采取保乳、保腋窩手術治療，術后予以全乳放療和全身治療。Morrow等[13]針對放療射野對患者局部控制的影響進行了前瞻驗證研究，比較全乳放療、腋窩放療不同治療組患者腋窩局部復發(fā)的情況，研究顯示對于符合Z0011入組條件的患者，即使不進行腋窩影像學評估和常規(guī)淋巴結放療，5年累積的淋巴結復發(fā)率也僅為1%，且與腋窩淋巴結放療組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.544）。因此，對臨床查體腋窩陰性T1～T2接受保乳手術確診1～2枚前哨淋巴結轉(zhuǎn)移進行全乳放療和全身治療的患者，避免腋窩淋巴結清掃也是可行的。同時指南推薦對于有保乳意愿的BRCA基因突變型乳腺癌患者，在充分告知可能存在風險的前提下，可以行保乳手術，但要在術后給予充分的輔助治療，同時要適當加強輔助治療階段的隨訪[14]。目前放射性核素法（LSG）及染料法是乳腺癌SLNB常用的顯像和導航方法，但LSG存在一定的使用缺陷，易導致假陰性結果，且放射性核素檢查費較高、降解困難，易造成醫(yī)源性污染，且放射性核素標記的小分子物質(zhì)（血漿蛋白、硫膠體等）容易進入二級淋巴結等。而亞甲藍價廉，具有脂溶性及嗜酸性，可與細胞內(nèi)的核酸物質(zhì)結合，形成穩(wěn)定結構，故停留在前哨淋巴結內(nèi)的時間較長[15]，有利于術中前哨淋巴結的解剖與檢出，且無需昂貴的醫(yī)療儀器設備，易于在基層醫(yī)院推廣應用。來自德國和瑞士多中心、前瞻性隨機對照研究的Ⅲ期GBG80試驗近日于《臨床腫瘤學》雜志在線發(fā)表，其數(shù)據(jù)結果顯示，術前無核素淋巴顯像（LSG）的前哨淋巴結活檢達到了非劣效陽性結果，也提示SLNB或可省略LSG，從而提高效率、降低成本[16]。國內(nèi)已有學者采用亞甲藍單示蹤法行SLNB，能準確預測缺乏核素示蹤的早期乳腺癌患者的腋窩淋巴結狀態(tài)，提示前哨淋巴結的檢出率和準確率與乳腺癌的N分期相關[17]。根據(jù)本研究組在亞甲藍早期乳腺癌患者中進行前哨淋巴結活檢十余年經(jīng)驗，影響檢出率及降低假陰性率的因素較為復雜，凡是影響檢出率的因素都會影響假陰性率，同時標本的規(guī)范取材對于控制假陰性率至關重要，冰凍切片剩余組織需再行石蠟包埋制片檢查。本研究SLN陰性患者均未行ALND，故假陰性率無從知曉。本研究中檢出率和準確率均為100%、假陽性率為0，可能與以下因素有關：其一，本組病例大部分分級較早，腫瘤負荷未及形成脈管瘤栓阻塞淋巴管，使真正的SLN不染色。其二，注射部位均選取乳暈外上1～3個點，予2～3 mL亞甲藍皮下注射，SLN是整個乳房器官的SLN而非某個象限的SLN，因此SLN的解剖位置固定，與原發(fā)乳腺腫瘤的部位無關。高波等[18]通過Meta分析比較選擇不同示蹤劑注射部位對乳腺癌前哨淋巴結活檢綜合診斷效能的影響，結果證實乳暈區(qū)相較瘤周具有更高的SLN示蹤成功率及SLNB診斷準確性;在示蹤劑注射的具體解剖層次選擇方面，皮下優(yōu)于皮內(nèi)。其三，本組病例年齡為31～67歲，均未超過70歲，當患者年齡較大時，腋窩淋巴結易脂肪化，影響SLN的檢出。其四，多個有關SLNB的研究結果均顯示，無論采用哪一種活檢方法，其成功與操作者的經(jīng)驗密切相關。染料法SLNB無需特殊儀器及嚴苛的手術條件，但臨床要求外科醫(yī)師在獨立完成染料法SLNB之前需經(jīng)過必要的學習曲線訓練，以提高成功率和降低假陰性率[14]。通常SLNB可檢及2～3個前哨淋巴結，而保證一定數(shù)量的前哨淋巴結可避免出現(xiàn)假陰性情況[19]。本研究中全部81例患者檢及前哨淋巴結數(shù)量為2～6枚，平均4.43枚。而團隊成員在獨立進行保乳手術之前均有30例以上的單純?nèi)榉壳谐?前哨淋巴結活檢手術經(jīng)驗，可以在游離上皮瓣后直接顯露淋巴管、肋間神經(jīng)及血管網(wǎng)等解剖結構的基礎上切取SLN，進而能夠在小切口下切取SLN，達到事半功倍的效果。在循證醫(yī)學時代，隨著“乳腺癌是一種全身性疾病”理念的提出，個體化差異治療結合患者心理需求的治療方案逐步推廣，術前需進行充分的醫(yī)患溝通，最大限度了解患者的心理需求，正確、嚴肅地考慮保乳和SLNB的優(yōu)缺點和復發(fā)風險，慎重選擇手術方式。基于此，術前應務必向患者詳細解釋術中冰凍病理存在一定的假陽性及假陰性可能，若出現(xiàn)假陰性再次手術，也可行ALND[20]。同時告知患者保乳手術的獲益與風險，手術后需進行全乳放療及放療的費用、時間及可能的并發(fā)癥。對于保乳復發(fā)的患者，可行改良根治性手術，甚至有條件仍可再行保乳術。

綜上所述，對早期乳腺癌患者行前哨淋巴結活檢聯(lián)合保乳手術并輔助以必要的放療、化療或相應的內(nèi)分泌及靶向治療，可有效降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率，且手術時間短、創(chuàng)傷小、術后恢復快、美容效果好，提高了患者的生活質(zhì)量，其中保乳聯(lián)合保腋窩手術的患者生存質(zhì)量更高。雖然目前前哨淋巴結活檢聯(lián)合保乳手術用于早期乳腺癌患者在國內(nèi)基層醫(yī)院仍處于探索階段，但隨著國內(nèi)外前哨淋巴結活檢聯(lián)合保乳技術的不斷發(fā)展，其研究的不斷深入，前哨淋巴結活檢聯(lián)合保乳、保腋窩手術會成為越來越多具備條件的基層醫(yī)院早期乳腺癌患者的最佳選擇。

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（收稿日期：2020-10-14）