繼發性草酸鹽腎病并急性腎損傷1例報道

鄧蘭蘭 陳文慧

[摘要] 草酸鹽腎病是指原發性或者繼發性因素引起的高草酸尿癥導致草酸鈣結晶在腎小管內沉積，繼而造成腎臟損害，持續的草酸鈣結晶沉著可引起腎臟纖維化，最終會導致終末期腎病的一種代謝性疾病。草酸鹽腎病較為罕見，由于臨床上未予重視，以及未能行腎活檢明確診斷，導致對此疾病認識不足，容易誤診或者漏診，而早期及時的治療可以有效延緩腎功能惡化。本文通過對我科收治的1例繼發性草酸鹽腎病患者進行分析并復習相關文獻，討論該疾病的病因、診斷、治療及預后等內容，以提高對此疾病的認識。

[關鍵詞] 草酸鹽腎病;急性腎損傷;高草酸尿癥;病例報告

[中圖分類號] R699.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）36-0137-04

[Abstract] Oxalate nephropathy is a metabolic renal disease caused by primary or secondary factors of hyperoxaluria， which results in the deposition of calcium oxalate crystals in renal tubules and then causes renal damage. Continuous calcium oxalate crystallization can cause renal fibrosis and eventually lead to end-stage renal disease. Oxalate nephropathy is relatively rare. Due to the lack of clinical attention and the failure to make a definite diagnosis by renal biopsy， we lack sufficient understanding of this disease and are prone to misdiagnosis or missed diagnosis. However， early and timely treatment can effectively delay the deterioration of renal function. In this paper， a patient with secondary oxalate nephropathy admitted to our department was analyzed， and the relevant literature was reviewed to discuss the etiology， diagnosis， treatment， and prognosis of the disease， so as to improve the understanding of this disease.

[Key words] Oxalate nephropathy; Acute kidney injury; Hyperoxaluria; Case report

草酸鹽腎?。∣xalate nephropathy，OxN）是指草酸鈣結晶沉積于腎實質內造成腎臟損害，病因分為原發性高草酸尿癥（Primary hyperoxaluria，PH）和繼發性OxN。OxN的臨床表現通常無特異性，主要表現為急性腎損傷，可有血尿、蛋白尿，實驗室檢查以腎小管功能損傷為主，尿草酸濃度及血漿草酸濃度在疾病后期階段會升高，腎活檢病理提示草酸鈣結晶沉積于腎小管及急性腎小管間質損傷。OxN較為罕見，我國關于繼發性OxN多為個案報道，缺少大樣本的研究[1]，容易誤診及漏診，不及時的診治可能會造成腎臟不可逆損害，甚至進行腎臟替代治療，增加我國醫療資源負擔。現將我科收治的1例繼發性草酸鹽腎病患者診治情況進行報道并做相關文獻分析，以提高臨床醫師對此疾病的認識，熟悉該疾病的臨床診斷及診治方案，現報道如下。

1臨床資料

患者，男，47歲，因“胸悶、納差、雙下肢水腫5 d”于2019年7月27日在襄陽市第一人民醫院住院?；颊? d前出現胸悶、納差、惡心不適，無嘔吐，雙下肢水腫，尿量明顯減少，來我院門診查血肌酐624.2 μmol/L（40～110 μmol/L，括號內為正常參考值范圍，以下相同），遂以“腎功能異?！笔罩巍＜韧几哐獕翰“肽暧?，用藥情況不詳;有服用中藥史一月余，藥物成分不詳。有腰椎間盤突出病史，否認家族史，否認手術外傷史，否認食物藥物過敏史。體格檢查：T 36.5℃，P 76次/min，R 18次/min，BP 97/62 mmHg。神志清楚，顏面部無水腫，皮膚鞏膜無黃染，頸軟，雙側頸靜脈充盈，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干、濕性啰音。心率74次/min，律齊，未聞及明顯病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙腎區無叩痛。四肢關節無紅腫、壓痛，雙下肢中度凹陷性水腫。輔助檢查：心電圖、胸部X線、肝膽胰脾門靜脈超聲正常。泌尿系超聲示：雙腎大小正常，實質回聲增強。血常規、大便常規、白蛋白、膽固醇正常，血肌酐 592.2 μmol/L，三酰甘油2.2 mmol/L（0.3～1.7 mmol/L），血鈣 1.97 mmol/L（2.25～2.75 mmol/L），血磷 1.83 mmol/L（0.97～1.61 mmol/L），鈉鉀正常，甲狀旁腺激素297 pg/mL（15～65 pg/mL）。凝血功能、心肌酶、C反應蛋白、免疫補體、甲狀腺功能、紅細胞沉降率、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O、B型鈉尿肽正常。乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒抗體陰性，抗腎小球基底膜抗體、抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體均陰性。血β2微球蛋白 4.065 mg/L（2.4～2.7 mg/L），尿本周氏蛋白陰性，24 h尿蛋白 724.48 mg（<150 mg），尿蛋白電泳提示混合性蛋白尿，血清蛋白電泳正常。于2019年7月30日行腎活檢，病理報告提示：免疫熒光：冰凍切片最大切面上見3個腎小球：IgG、IgM、IgA、C3、C1q、C4、Kappa、Lambda輕鏈染色陰性。腎小球外無免疫球蛋白和補體成分沉積。光鏡：石蠟切片32個層面分別行H&E、PAS、Masson、PASM、PASM+Masson及堿性剛果紅染色。最大切面可見14個腎小球，無分葉，無明確硬化。1個腎小球毛細血管袢呈輕度皺縮狀，其囊壁未見明確增厚及分層。余腎小球體積輕度增大，細胞數80±個/球，系膜細胞及系膜基質輕度增多，毛細血管袢開放好，呈輕度擴張狀，數個腎小球毛細血管袢內見較多紅細胞滯留，浸潤細胞0～3個/腎小球，主為單個核細胞，囊壁未見明確病變。PASM+Masson：腎小球基底膜彌漫空泡變性，小管間質輕-中度急性病變，小管上皮細胞彌漫濁腫、顆粒變性，偶見細小空泡變性，小灶性小管上皮細胞刷狀緣脫落，管腔內見少量蛋白管型，多處可見偏振光陽性的草酸結晶，尚可見少量嗜堿性物質（封三圖7）。腎間質區域輕度水腫、增寬，纖維化1+，見少量炎性細胞浸潤，主為單個核細胞。少數小動脈玻璃樣變及動脈管壁纖維樣增厚。堿性剛果紅染色陰性。電鏡：電鏡下見2個腎小球，無硬化。系膜細胞（0～3個/系膜區）及基質輕度增生。毛細血管內皮細胞未見增殖，腔內少量紅細胞滯留，個別炎癥細胞滯留。基底膜未見明確分層及厚薄不均。系膜區、內皮下、基底膜內、上皮下均未見具有明確診斷意義的電子致密物沉積。足細胞腫脹，少數空泡變性，足突細胞融合并微絨毛化。大部分腎小管上皮細胞顆粒變性及空泡變性，少數刷狀緣脫落，亦可見少量上皮細胞壞死脫落，小管上皮細胞基底部可見彌漫分布、電子密度增高、密集呈束的叢狀物。腎間質水腫、增寬、纖維增生，較多炎性細胞浸潤，提示草酸鹽腎病。結合病史、實驗室檢查及病理結果，患者最終主要診斷為繼發性草酸鹽腎病并急性腎損傷。由于患者拒絕透析，治療上停用中藥，適當補液、控制血壓、糾酸、護腎、排毒、調脂等對癥措施，腎活檢結果回報后口服鈣劑，限制草酸攝入，飲水2 L/d，經治療患者雙下肢水腫明顯減輕，血肌酐進行性下降。2019年8月6日患者出院時復查電解質、血常規、肝功能正常，血肌酐234.2 μmol/L，尿量正常，囑咐患者控制草酸攝入量，適當飲水，帶藥出院。于2019年11月13日我院門診隨診查血肌酐85.5 μmol/L，電解質、血常規、尿常規正常，患者腎功能最終恢復正常，無任何不適。

2討論

PH是一種常染色體隱性遺傳的乙醛酸和草酸鹽代謝異常的遺傳病，臨床上分為三型，PH1型最為常見，是由AGXT基因突變引起，造成缺乏肝臟特異性過氧化酶體丙氨酸乙醛酸轉氨酶（AGT）;PH2型與編碼乙醛酸還原酶（Cr）或羥基丙酮酸還原酶（HPR）的GRHPR基因突變有關;PH3型與HOGA1基因上編碼4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶的位點發生突變有關[2]。PH患者常幼年起病，有家族史，會反復形成泌尿系結石，腎功能逐漸惡化最終導致終末期腎臟疾病，也會在其他組織中發現草酸鹽沉積進而造成組織損害，其他組織包括皮膚、骨骼、心臟、血管等。PH患者的尿草酸濃度會超過1 mmoL/（1.73 m2·d）[正常<0.5 mmoL/（1.73 m2·d）]，在疾病早期，腎功能還未損害時，血漿草酸濃度通常是正常的，當腎小球濾過率下降至小于60 mL/（min·1.73 m2），血漿草酸濃度開始增加[3-5]。PH患者泌尿系結石通常是雙側尿路都存在，草酸鈣是其主要成分，結石在X線下是不透光的。腎活檢時腎小管中沉積的草酸鈣結晶是淡黃色半透明的，偏振光下具有折光性。PH基本的診斷依據應包括臨床表現、影像學、實驗室檢查、腎活檢，而肝活檢及AGXT基因分析視具體條件而定[5]。本例患者無家族史，泌尿系超聲無結石，沒有草酸鹽沉積于其他組織的表現以及隨訪患者腎功能最終恢復正常，由于條件限制，未行血漿草酸濃度、尿草酸濃度、基因分析、肝活檢等檢查，但通過上述病史、臨床表現及影像學資料，該患者不考慮PH。

繼發性OxN存在四種機制導致草酸鹽貯積，（1）草酸的吸收增加[6]：草酸的吸收部位是在消化道中，主要有兩種方式增加草酸的吸收，一種是結腸黏膜對草酸鹽的通透性增加，另一種是通過管腔鈣與脂肪酸的絡合，增加可吸收的可溶性草酸鹽的量[7]。常見于胃腸道的炎癥或手術（炎癥性腸病、Roux-en-Y胃旁路手術、空腸回腸旁路術等）、胰腺疾病（胰腺手術、慢性胰腺炎等）、膽道疾病和使用奧利司他的患者[6，8-10]。（2）草酸攝入增多或者最終代謝為草酸的物質增加[6]：人體內草酸的來源之一是食物中的草酸通過腸道被吸收，另一種是通過攝入草酸前體在肝臟中代謝[11]。若平均每天攝入草酸量超過80～120 mg/d，則容易導致高草酸狀態[12]?？梢娪诓菟岷扛呤澄锘蛩幬铮ū?、堅果、楊桃、大黃、植物等）、維生素C、乙二醇攝入過多導致[10，12-14]。（3）草酸排泄減少[6]：腎臟是人體代謝草酸的主要器官，正常人尿草酸排泄為100～450 mg/L，超過這一范圍即可判斷為高草酸尿[15]，若有慢性腎臟病史，則導致草酸排泄減少。（4）缺乏硫胺素或吡哆醇[6]：它們可以降低尿液中草酸鹽的濃度。繼發性OxN的主要臨床表現為腎功能急劇衰竭，臨床癥狀并無特異性，可能會出現乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、水腫、尿量減少、尿色加深甚至無尿等癥狀，血肌酐絕對或者相對升高，尿草酸濃度會增高，超聲提示腎臟大小正常[5]，腎活檢提示草酸鈣結晶在腎小管內沉積，通常以腎活檢為診斷依據診斷繼發性OxN，之后再仔細尋找草酸鹽貯積的原因。

正常情況下尿液中形成的草酸、草酸鹽會隨尿液排出體外，草酸在經腎小管排泄時，腎小管內草酸的濃度可能會增加10～50倍。高濃度的草酸對腎細胞有直接的毒性作用。在某些病理狀態下，尿液中草酸濃度增加，超過其飽和度，則大量草酸鹽結晶開始析出，引起小管上皮細胞損傷，進而引發腎臟的一系列反應[16]。這些反應包括：首先，草酸鈣結晶機械阻塞會直接損傷腎小管，導致梗阻性腎損傷;其次，草酸鈣晶體導致腎抗原提呈細胞通過細胞內信號通路、核苷酸結合區、富含亮氨酸重復序列的家族釋放促炎癥白細胞介素1β，并激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，導致過量活性氧的釋放，引起了腎臟炎癥反應[7]。

對于OxN的治療，主要就是限制草酸的攝入，增加飲水稀釋尿草酸鹽的濃度，透析治療幫助腎臟清除多余的草酸鹽，使用枸櫞酸鉀減少草酸鈣的溶解，或者使用磷酸凝膠防止草酸鈣結晶形成，陰離子結合劑如鈣劑、鋁劑等，可與草酸結合形成不吸收的鹽類，VitB6對VitB6缺乏所致的高草酸尿癥有治療效果，補充食草酸桿菌分解草酸理論上還存在爭議，對于無腎臟鈣化及腎功能衰竭的PH1患者可行肝臟移植手術，若腎臟損害嚴重則需肝腎同時移植，基因治療對PH患者有很大的應用前景[4，5，7，15，17]。OxN的預后與病因以及是否早期診斷治療有關，PH患者通常預后不佳，如果診斷不及時或者治療不當，可發展成終末期腎病，需要進行腎臟替代治療，腎移植后也可復發。繼發性OxN一般預后尚可，但也取決于腎臟損害程度以及患者身體基礎情況[12，15]。本例患者治療上主要就是限制草酸的攝入，增加飲水以及使用鈣劑，未使用透析治療，患者腎功能最終恢復正常，未發展成為慢性腎臟病，這都得益于及時進行腎活檢明確急性腎損傷的病因，給予適當的治療延緩腎臟功能惡化。

本例患者服用中藥1個月余，時間較長且種類復雜，中藥大多數都是富含草酸的植物熬制所成，服用中藥后，患者食欲下降，食物和水的攝入量會減少，造成容量不足，既往無消化系統疾病、腎臟疾病及手術史，因此該患者是由于外源性草酸攝入過多導致繼發性OxN引起急性腎損傷。中草藥是中國人智慧的結晶，正常人服用常規劑量的中草藥一般不會造成腎損傷，是否發生腎損傷與中草藥劑量、藥物代謝速度、濫用誤用有毒中草藥、服用者體質和基礎疾病、藥物污染以及配伍、炮制、煎服不當等密切相關，中草藥引起腎損害的主要原因是中草藥含有相應的毒性成分，常表現為急性腎損傷或者慢性腎功能衰竭。在臨床工作中，應該指導患者正確以及合理服用中草藥，嚴格掌握劑量及服用療程，注意觀察藥物不良反應，避免中草藥濫用及誤用[18]。

綜上，臨床醫師應加強對OxN的認識，在尋找急性腎損傷的病因時應考慮到OxN。對于急性腎損害并伴有草酸鈣結晶沉積的患者，應仔細詢問飲食史、家族史、有無胃腸道手術史以及既往疾病史，及時對可疑患者進行腎活檢，腎活檢對急性腎損傷患者是安全可行的，術后并發癥發生率較低[19]。因此建議在無禁忌證的情況下積極行腎活檢，避免誤診或者漏診的出現，而早期及時的治療可以有效延緩腎功能惡化，改善預后。

[參考文獻]

[1] 梁少姍，李麗娟，梁丹丹，等.草酸性腎病的臨床病理特點及預后分析[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2018，27（6）：523-527.

[2] Bouzidi H，Majdoub A，Daudon M，et al.Primary hyperoxaluria：A review[J].Nephrologie & Therapeutique，2016， 12（6）：431-436.

[3] 張慧，譚惠豐，湯穎，等.糖尿病合并草酸性腎病致急性腎損傷1例報告[J].中國實用內科雜志，2018，38（6）：585-588.

[4] 張驪，潘澄，蔣文濤，等. 原發性高草酸鹽尿癥的診治進展[J].實用器官移植電子雜志，2018，6（6）：486-488.

[5] 隋丹丹，史勱，孫達，等.繼發草酸鹽腎病合并急性腎損傷1例并文獻大復習[J].中國實用內科雜志，2016，36（9）：821-823.

[6] Sunkara V，Pelkowski TD，Dreyfus D，et al.Acute Kidney Disease Due to Excessive Vitamin C Ingestionand Remote Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery Superimposed on CKD[J].Am J Kidney Dis，2015，66（4）：721-724.

[7] Ermer T，Eckardt KU，Aronson PS，et al.Oxalate，inflammasome，and progression of kidney disease[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2016，25（4）：363-371.

[8] Asplin，John R.The management of patients with enteric hyperoxaluria[J].Urolithiasis，2016，44（1）：33.

[9] Demoulin N，Issa Z，Crott R，et al.Enteric hyperoxaluria in chronic pancreatitis[J].Medicine，2017，96（19）：6758.

[10] 丁敏，陳琪，馮躍華，等.繼發性草酸鹽貯積癥相關性急性腎損傷9例臨床分析[J].中國中西醫結合腎病雜志，2019，20（6）：501-503.

[11] 黃儒，張永海.外源性草酸在人體內的代謝過程及影響因素[J].廣東醫學，2016，37（z1）：247-250.

[12] 陳波，李鐸，呂吟秋，等.急性腎損傷伴草酸鹽沉積一例并文獻復習[J].中華腎臟病雜志，2018，34（6）：462-464.

[13] Makkapati S，D'Agati VD，Balsam L."Green Smoothie Cleanse" Causing Acute Oxalate Nephropathy[J].Am J Kidney Dis，2018，71（2）：281-286.

[14] Bernardino M，Parmar MS.Oxalate nephropathy from cashew nut intake[J].CMAJ，2017，189（10）：405-408.

[15] 曾華松，劉緒青.草酸鹽腎病-代謝性腎臟疾病新概念[J].中華腎臟病雜志，1998，14（3）：193-196.

[16] Asselman M，Verhulst A，De Broe ME，et al.Calcium oxalate crystal adherence to hyaluronan-，osteopontin-，and CD44-expressing injured/regenerating tubular epithelial cells in rat kidneys[J].J Am Soc Nephrol，2003，14（12）：3155-3166.

[17] Glew RH，Sun Y，Horowitz BL，et al.Nephropathy in dietary hyperoxaluria：A potentially preventable acute or chronic kidney disease[J].World J Nephrol，2014，3（4）：122-142.

[18] 王京麗，周超凡.中草藥及其制劑的腎毒性概述[J].中國中醫基礎醫學雜志，2016，22（3）： 437-439，443.

[19] 劉清華，謝壽城，薛少清.急性腎功能衰竭患者經皮腎穿刺活檢的臨床病理分析[J].中國臨床新醫學，2016，9（12）：1070-1073.

（收稿日期：2020-08-17）