拉莫三嗪（lamotrigine）

1概述

拉莫三嗪在美國食品藥品監督管理局（FDA）基于不良反應登記系統（FAERS）的統計報告中定義為窄治療指數（NTI）藥物，并符合窄治療指數藥物（NTIDs）的特性[1]。醫學文獻中確定的拉莫三嗪治療指數的范圍為從狹窄到高出狹窄范圍的10倍數值（1.3～20）[2]，另有其他國外文文獻報道拉莫三嗪屬于NTIDs[3-4]。

拉莫三嗪是一種新型抗癲癇藥物，2005年在國內上市，主要用于12歲以上青少年、成人局灶性和全面性癲癇發作的單藥治療或2歲以上兒童的添加治療，還可作為情感穩定劑治療雙相情感障礙[5]。拉莫三嗪既為我國醫保用藥，又被列入國家基本藥物目錄，是國內外指南一致推薦的抗癲癇藥[6-9]。2013年國際抗癲癇聯盟（ILAE），2015年蘇格蘭校際指南網格（SIGN），2018年英國國家健康和保健醫學研究所（NICE），中國《臨床診療指南：癲癇病分冊（2015修訂版）》均推薦拉莫三嗪用于癲癇的治療[6-9]。

2安全用藥提示

2.1替換使用

拉莫三嗪仿制藥替換原研藥可能帶來突發性癲癇發作增加、毒性和血藥濃度增加、不良反應出現等潛在問題[10]。一項病例系列分析發現，在藥劑師提供的14例不良反應報告中，有11例（79%）癲癇發作失控，其中換用拉莫三嗪仿制藥是最主要的原因[11]。2010年加拿大研究人員回顧已發表的拉莫三嗪仿制藥使用前后的數據，發現用仿制藥后不良反應發生率顯著增加[12]。另一項來自加拿大的觀察性研究發現，換用拉莫三嗪仿制藥之后，與之相關的不良反應高達52%[13]。換用拉莫三嗪仿制藥將導致每日平均劑量顯著增加，消耗更多其他藥物，消耗更多醫療資源，增加總體醫療花費[14-15]。

在拉莫三嗪仿制藥等效問題上，有其他國家藥品監管部門針對拉莫三嗪仿制藥等效問題建議在源頭上增加管控標準。2004年，丹麥國家藥品管理局同意將抗癲癇仿制藥（主要是拉莫三嗪）的90%CI生物等效性限度從傳統的80%～125%限定為90%～111%，以提高仿制藥標準，保證公眾用藥安全[16]。

拉莫三嗪仿制藥替換出現的安全問題同樣引起了新西蘭衛生監管機構的重視。近期，新西蘭藥品管理局（PHARMAC）統一改用拉莫三嗪仿制藥后發生令人意想不到的事件，僅1個月左右換藥政策就遭遇“安全性”方面的挑戰。2019年11月12日，新西蘭藥物和醫療器械安全管理局（MEDSAFE）發布“出現3例癲癇患者換用仿制藥后死亡的案例”的通知[17]。此舉直接導致PHARMAC在2019年11月15日調整換藥政策，即允許患者繼續使用原來的品牌[18]。自PHARMAC調整換藥政策后，截至2020年1月24日，不良反應監測中心（CARM）已收到191項有關拉莫三嗪的報告，而發布緊急通知允許換回原研藥的消息也引起了媒體的極大關注和報道。

英國藥品和健康產品管理局（MHRA）對不同廠家抗癲癇藥物替換的指導意見分為3類，其中拉莫三嗪、丙戊酸鈉（第2類）與卡馬西平（第1類）均屬于需要謹慎替換的藥物[19]。

2.2警示

拉莫三嗪臨床滴定復雜，劑量增加幅度<10%（通常以<20%的劑量進行調整），其主要原因是由于超過說明書推薦劑量的滴定可能會導致非常常見的不良反應皮疹（>10%）的發生，兒童為嚴重皮疹Stevens-Johnson綜合征發生的易感人群[5]。

已知對拉莫三嗪和本品中任何成分過敏的患者禁用，妊娠期、哺乳期婦女慎用；用藥期間應當避免駕駛車輛或操作機器；使用本品不宜突然停藥，可能引起癲癇反彈發作，應在2周內逐漸減少劑量；對于腎功能明顯受損的患者需減少維持劑量[20]。

2.3治療監測

拉莫三嗪用藥劑量個體差異大。我國部分醫務人員缺乏實際應用經驗，2016年廣東省藥學會聯合各單位制訂并印發《拉莫三嗪個體化給藥臨床藥師指引》，以明確如何進行個體化劑量調整和不良反應的處理[21]。因此，目前臨床上使用拉莫三嗪會根據情況進行血藥濃度監測（有效血濃度范圍l～l.5μg/ml[22]），拉莫三嗪在滴定期（起始治療階段），劑量調整較復雜，特別是兒童、妊娠期女性、老年，需基于年齡、體重、合并用藥等進行專業的調整[5]。

注意換用仿制藥后的血藥濃度監測：許多實踐指南建議在仿制藥替代的情況下監測血漿水平，以確保藥物暴露保持不變。拉莫三嗪的血藥濃度與癲癇控制關系尚不明確，因此需要額外關注替換仿制藥的治療效果和不良反應[23]。

2.4相互作用[3]

已知尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸轉移酶是負責拉莫三嗪代謝的酶。因此，具有誘導或抑制葡萄糖醛酸化過程的藥物可能會對拉莫三嗪的表觀清除率產生影響。 CYP3A4酶的中等或強誘導劑，同時也是葡萄糖醛酸轉移酶誘導劑，也可能增強拉莫三嗪的代謝。與激素類避孕藥的相互作用：炔雌醇/左炔諾孕酮合劑使拉莫三嗪的清除率升高約2倍，拉莫三嗪穩態給藥劑量300 mg對聯合口服避孕藥片中的炔雌醇成分的藥代動力學沒有影響，觀察到左炔諾孕酮成分口服給藥的清除率中度升高。與其他藥物的相互作用：利福平使拉莫三嗪的清除率升高，洛匹那韋/利托那韋約使拉莫三嗪的血漿濃度減半，阿扎那韋/利托那韋使拉莫三嗪的血漿AUC和Cmax下降。其他對拉莫三嗪葡萄糖醛酸化影響的藥物見表1。

參考文獻

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