茶堿(theophylline)

1概述

茶堿是公認(rèn)的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）之一，被我國、美國、日本和加拿大等國家的NTIDs目錄收錄[1-2]。

茶堿為黃嘌呤類藥物，1940年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)[3]，可直接松弛呼吸道平滑肌，常用于治療阻塞性氣道疾病（如緩解支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等患者喘息癥狀，也可用于心力衰竭時(shí)的喘息[4]）。茶堿既為我國醫(yī)保用藥，又被列入國家基本藥物目錄[4]，目前仍是治療哮喘的可選藥物之一。該藥在2020年《支氣管哮喘基層合理用藥指南》、2020年《老年人支氣管哮喘診斷與管理中國專家共識(shí)》中均為推薦用藥[5-6]，但在2020年《兒童支氣管哮喘規(guī)范化診治建議》中未被推薦[7]。在國外指南中，2020年《日本成人哮喘治療指南》將茶堿列為推薦使用藥物[8]，但2020年更新版《全球哮喘處理和預(yù)防策略》不推薦茶堿用于兒童，茶堿對哮喘作用弱、不良反應(yīng)常見，高劑量對生命構(gòu)成威脅，對哮喘加重患者不推薦使用，也不應(yīng)使用其注射劑[9]。

2用藥安全提示

2.1替換使用

盡管替換使用研究少見，不同企業(yè)生產(chǎn)的茶堿制劑，仍應(yīng)謹(jǐn)慎替換或不替換。

2.2警示

對茶堿及黃嘌呤類藥物過敏者，活動(dòng)性消化性潰瘍患者，未經(jīng)控制的驚厥性疾病患者，急性心肌梗死伴血壓下降患者，未治愈的潛在癲癇患者均禁用；哮喘發(fā)作狀態(tài)或急性支氣管痙攣發(fā)作的患者忌用；高血壓患者，心律失常患者，急性心肌損傷患者，心肌梗死患者，心力衰竭（尤其充血性心力衰竭）患者，冠狀動(dòng)脈硬化患者，肺源性心臟病患者，甲狀腺功能亢進(jìn)者，低氧血癥患者，持續(xù)高熱患者，有癲癇病史者，有消化性潰瘍病史者，胃炎患者，肝、腎疾病患者，酒精中毒者，茶堿清除率降低者，肥胖者，哺乳期婦女及55歲以上患者慎用[4]。

2.3治療監(jiān)測

茶堿屬于NTIDs，對使用茶堿制劑的患者需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。茶堿半衰期的個(gè)體差異較大：新生兒（6個(gè)月內(nèi)）為>24 h，小兒（6個(gè)月及以上）為（3.7±l.1）h，成人（不吸煙且無哮喘者）為（8.7±2.2）h，吸煙者（每日1～2包）為4～5 h。當(dāng)茶堿血清濃度為5～15 mg/ L時(shí)，不良反應(yīng)不常見[10]；茶堿的毒性反應(yīng)常出現(xiàn)在血清濃度為15～20 mg/L時(shí)；當(dāng)血藥濃度超過20 mg/L，常見輕中度頭痛、惡心、嘔吐和失眠；當(dāng)血藥濃度超過40 mg/L，可致發(fā)熱、失水、驚厥等癥狀，甚至發(fā)生心搏驟停[4]。

2.4相互作用

茶堿在肝內(nèi)被CYP450酶系代謝。與茶堿存在藥物相互作用的藥物較多[4]：①抗菌藥物（如大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素，喹諾酮類的依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星，克林霉素、林可霉素等）、美西律、西咪替丁、雷尼替丁、別嘌醇（大劑量）、卡介苗、流感病毒疫苗可降低本藥清除率，增高其血藥濃度，甚至導(dǎo)致出現(xiàn)毒性反應(yīng)，其中尤其以依諾沙星為著。當(dāng)與上述藥物合用時(shí)，本藥應(yīng)適當(dāng)減量。②地爾硫？、維拉帕米、咖啡因、己酮可可堿、氯康唑、他克林、噻苯唑、噻氯匹定、維洛沙秦、雙硫侖、羥乙桂胺、普萘洛爾、口服避孕藥、黃嘌呤類藥等可增強(qiáng)本藥的作用和毒性。③與沙丁胺醇合用有協(xié)同作用，同時(shí)也可增加不良反應(yīng)。④與麻黃堿及其他擬交感胺類支氣管擴(kuò)張藥合用可使毒性增強(qiáng)。⑤能增強(qiáng)呋塞米的利尿作用。⑥非選擇性β受體拮抗劑能降低本藥的清除率。⑦稀鹽酸、硫糖鋁可減少本藥的吸收率。⑧巴比妥類（如苯巴比妥、戊巴比妥）、苯妥英鈉、卡馬西平及其他肝微粒體酶誘導(dǎo)劑，可刺激本藥的肝臟代謝，加快其清除；同時(shí)，本藥也可干擾苯妥英鈉的吸收，導(dǎo)致兩者血藥濃度均下降，合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。⑨藥用炭、磺吡酮、利福平、甲狀腺激素、異丙腎上腺素（靜脈注射）可降低本藥的血藥濃度。⑩與鋰鹽合用，可使鋰鹽的腎排泄增加，影響鋰鹽的作用。此外，吸煙者本藥的肝代謝加強(qiáng)，需增加用藥劑量。

3影響茶堿清除的藥物

影響茶堿清除的藥物及其總血漿清除率（CL）或表觀清除率（CL/F）見表1。

參考文獻(xiàn)

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？–A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues[J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.

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[7]中華兒科雜志編輯委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)兒童呼吸專業(yè)委員會(huì).兒童支氣管哮喘規(guī)范化診治建議（2020年版）[J].中華兒科雜志，2020，58（9）：708-717.

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[11] Markham A， Faulds D. Theophylline. A review of its poten‐tial steroid sparing effects in asthma[J].Drugs，1998，56（6）： 1081-1091.