有機三溴化銨的選擇性溴化反應研究進展

李 濤， 陳 瑜, 劉 偉, 張 琦, 黃西平

(1. 自然資源部 天津海水淡化與綜合利用研究所，天津 300192； 2.天津理工大學 化學化工學院，天津 300384)

溴作為一種活潑的鹵族元素，可以與所有金屬單質、部分非金屬單質、有機物及水等發生化學反應，生成的溴化物被廣泛應用于阻燃劑、醫藥、農藥、感光材料、電子產品和油田等行業[1]。溴資源作為一種不可再生的緊缺資源，其分布具有不均勻性。全球溴素市場長期處于供不應求的狀態。加強對溴資源及其衍生物的研究，具有重要的現實意義。

溴素是常見的溴化試劑，具有強氧化性和腐蝕性，常溫下易揮發，使用、貯存和運輸過程中多有不便。三溴化物試劑，尤其是有機三溴化銨(OATBs)，近年來受到了廣泛關注。本課題組曾制備了一系列OATBs，發現其具有良好的熱穩定性和較高的溴素含量[2]。OATBs具有結晶性，被稱為“固體溴素”，具有運輸操作方便、計量準確、溫和高效、無毒無害、溴化選擇性高等特點[3-5]。本文按照不同反應類型和OATBs在反應中的作用機制進行分類，介紹了OATBs在溴化反應中的研究進展。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

1 OATBs參與的芳基溴化反應

鹵代芳基化合物是制備金屬有機試劑過程中的重要中間體，也是過渡金屬催化偶聯反應中不可或缺的反應底物。芳基化合物的溴代方法較多，但大都涉及有毒有害的溴素或重金屬的使用，且副反應較多。OATBs是一類溫和的溴化試劑，可以與芳基化合物發生選擇性的溴代反應[6]。Kajigaeshi課題組[7-8]報道了以芐基三甲基三溴化銨(BTMAT)為溴化試劑,制備溴化苯酚和溴化苯胺的方法。該方法以取代苯酚或苯胺為底物，CaCO3為縛酸劑，CH2Cl2-CH3OH為溶劑。CH3OH的存在極大促進了溴化反應的進程。反應機理如Scheme 1所示，BTMAT與CH3OH反應生成中間體CH3OBr，該中間體能夠產生活性Br+，從而加速溴化反應的進行。該方法具有操作簡便、產率良好和條件溫和等優勢。

BTMAT還可應用于乙酰苯胺1的溴化反應(Scheme 2)。一取代、二取代和三取代產物的生成取決于氨基或羥基在苯環上的定位效應[9]。

芳基醚(3)和化學計量的BTMAT在CH2Cl2-CH3OH中可以選擇性的定量生成一取代芳基醚，在AcOH-ZnCl2中可以選擇性生成二取代或三取代的芳基醚(Scheme 3)。在AcOH-ZnCl2體系中，溴化反應的活性中間體為[PhCH2N(CH3)3]+[ZnCl2Br2]2-Br+絡合物，該絡合物的溴化反應活性強于CH3OBr，因此可用于二溴代或三溴代芳基醚的合成[10]。

2015年，Saito等[11]首次利用BTMAT實現了芳基溴化-偶聯反應一鍋法合成芴基π-共軛聚合物(Scheme 4)。該方法避免了二溴代芳基單體的預制備、純化以及金屬有機單體的使用，為π-共軛半導體材料的制備提供了新思路。

Scheme 6

四丁基三溴化銨(TBAT)也可用于苯酚的溴代反應。通常，苯酚的溴代活性很高，容易生成多溴代苯酚。通過控制TBAT的加量(1 eq.)，可實現苯酚的單溴代反應。然而，利用TBAT無法實現活性較低苯酚(硝基苯酚)的一溴代反應[12]。

2018年，Tepe課題組[13]利用TBAT實現了底物控制的酰基吡咯選擇性溴化反應。吡咯的親電取代反應發生的位置取決于C-2位取代基的性質。利用常規溴代方法，當C-2位置為吸電子取代基時，主要生成C-4取代產物(4)；當C-2位為供電子取代基時，主要生成C-5取代產物(5)。以TBAT作溴化試劑，能夠優先生成C-5取代的吡咯-2-甲酰胺5(Chart 1)，該方法在天然產物合成領域具有重要的應用前景。

Chart 1

1992年，Imafuku課題組[14]利用苯基三甲基三溴化銨(PTMAT)溴化對羥基苯乙酮(7)和環庚三烯酚酮(6)，以THF為反應溶劑，溴代反應發生在芳基的側鏈；以CH2Cl2-CH3OH為反應溶劑，溴代反應發生在芳基上(Scheme 5)。

在高、低(無)反應活性和雜環芳香體系中使用常規溴化方法往往效果不佳。Muathen課題組[15]利用1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯三溴化氫(DBUHT)成功實現了以上芳香體系的溴化反應。在HgCl2的催化下，均三甲苯、聯苯和苊能以中等收率合成2-溴均三甲苯、2-溴聯苯和5-溴苊。稠環芳烴(萘、蒽和菲)以乙酸為溶劑，在回流條件下，可以制得相應的1-溴和9-溴代產物；其中蒽可以通過控制DBUHT的加入量選擇性的制備9-溴蒽和9，10-二溴蒽。苯、溴苯和硝基苯等非活性的芳香體系在DBUHT-Ag2SO4/H2SO4的溶液中可以生成相應的一溴代產物。另外，DBUHT還可以完成吲哚、咪唑和喹啉等芳雜環體系的溴代反應，由于該類化合物易被氧化降解導致溴化產率較低，而利用DBUHT的溴代反應產率要高于傳統的溴代方法。通過向產物分離后的反應介質中加入氫溴酸和NaBrO3，可以實現DBUHT的循環利用。DBUHT的結構如Scheme 6所示。

六亞甲基四胺三溴化氫(HMTAHT)作為一種溫和、區域選擇性的溴化試劑，是首次報道的具有三環四個氮原子結構的三溴化銨。HMTAHT的溴化反應活性較DBUHT高，反應條件更加溫和，能選擇性溴化芳烴、芳基醚、酚類和芳胺類化合物(8～9)，反應轉化率超過90%(Scheme 7)[16]。

2005年，Patel課題組[3]報道了一種新型高效的溴化試劑1,2-二吡啶二三溴化乙烷(DPTBE)，該試劑不僅穩定安全，而且具有很高的溴含量，發生一分子溴代反應僅需0.5 eq.。該試劑可以與酚類和芳胺發生無溶劑溴代反應，對于溴代產物為固體的情況，將底物與DPTBE混合后在室溫下研磨即可制備相應的溴代產物，產率良好。由于DPTBE溶于極性非質子溶劑(DMSO、DMF、CH3CN等)，難溶于極性質子溶劑(甲醇、乙醇、乙酸等)，不溶于非極性非質子溶劑(二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等)；而DPTBE的前驅體1,2-二吡啶二溴乙烷(DPDBE)在大多數有機溶劑中不溶，卻易溶于水；基于以上特性，通過用水將反應體系其中的DPDBE洗出，即可得到溴代產物，水相中的DPDBE經過再生實現循環利用(Scheme 8)。Hajipour等[17]制備了1-芐基-4-氮雜-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷三溴化物(BDABCOT)，并將其應用于酚類化合物10的溴代反應(Scheme 9)。通常情況下，二硝基苯酚的溴代反應非常困難，利用BDABCOT可在室溫條件下直接溴化得到相應的溴代產物。該溴化試劑活性高、操作方便、可以實現定量的循環利用。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Sain課題組[18]報道了N-甲基吡咯烷酮三溴化氫(MPHT)參與的芳胺和酚類化合物的高效區域選擇性溴化反應。單獨使用MPHT作為溴化試劑，反應收率較低；雙氧水的加入不僅可以加速反應進程而且提高了反應的產率。例如對羥基苯乙酮11在MPHT/H2O2的作用下，可以選擇性的在酚羥基的鄰位發生溴化反應(Scheme 10)。芳香醛在該反應條件下并不能發生溴代反應，產物僅為相應的羧酸，表明該反應體系的氧化性要強于溴化作用。

2007年，Borah等[19]制備了四乙基三溴化銨(TEAT)，并將其應用于芳基化合物的溴代反應。例如在TEAT作用下乙酰苯胺能夠以65%收率轉化成對溴乙酰苯胺，而對硝基苯胺的溴代轉化率僅為46%。對于不能利用溴素作為溴化試劑的咪唑，利用TEAT在室溫條件下即可制備2,4,5-三溴咪唑，反應轉化率為45%。

Ostrowska課題組[20]制備了一系列雙環脒基烷烴三溴化物(BCAAT)，并作為一種新型的溴化試劑應用于芳香酰胺(12～14)的化學和區域選擇性溴化反應(Scheme 11)。 BCAAT能夠選擇性的在與氨基相連的芳環上發生溴代反應，當反應底物結構中同時存在N-芳基酰胺和β-二酮，則優先發生羰基的α-溴代反應。

亞乙基二(N-甲基咪唑)雙三溴化物(EBMIDT)被應用于苯酚、苯胺以及芳香雜環化合物的區域選擇性溴化，其中EBMIDT可以回收再利用。EBMIDT分別與鄰、對氨基吡啶和N-甲基咪唑等雜環芳烴(15～17)反應均只生成相應的芳環二溴代產物(18～20)，氨基在反應條件下能夠很好地保留(Scheme 12)[21]。

2012年，Sinha[22]報道了利用十六烷基三甲基三溴化銨(CTMAT)在熱風烘箱中進行無溶劑溴化反應，熱重分析結果表明，CTMAT具有優異的熱穩定性，在265～267 ℃時才會分解釋放出溴素，該溫度遠遠高于反應溫度(60～70 ℃)，說明參與溴代反應的是CTMAT而不是溴素。由于CTMAT中陽離子部分的空間位阻效應，導致其與苯酚和苯胺反應主要生成芳基對位溴代產物。同時，CTMAT還可以與芳香共軛烯酮的雙鍵發生加成反應，生成相應的二溴加成產物。

Scheme 13

Scheme 14

Paul等[23]制備了一種可回收、高溴含量的溴化試劑雙三溴化六甲銨(HMBT)，并將其應用于芳香酰胺、苯酚類以及芳香雜環化合物的無溶劑區域選擇性溴化反應。研究結果表明，同等反應條件下HMBT較DPTBE和EBMIDT相比具有更高的產率、回收率、反應效率以及更好的選擇性。

2018年，Shahvelayati課題組[5]報道了一種用于溴化苯酚、苯胺及其衍生物的新型可重復利用的鄰二甲苯雙(三乙基三溴化銨)(OXBTEAT)，與MPHT類似OXBTEAT無法將芳香醛溴化，而是將其氧化為相應的羧酸。

常規的溴素與烯烴加成反應在多數情況下仍然很難控制產物的非對映異構體選擇性，例如：溴素蒸汽與(E)-二苯乙烯發生加成反應生成兩種非對映異構體的混合物(meso/rac=62/38)，產率僅20%[24]。與溴素相比利用有機三溴化銨在極性非質子溶劑中與烯烴雙鍵發生加成反應具有更好的立體選擇性[25]。

Bellucci課題組[25]以溴素和TBAT作為溴化試劑，3-取代環己烯為底物，從反應動力學和產物的角度考察了不同取代基和不同溶劑體系對于反應速率和產物種類的影響。溴素參與的溴化反應為三級反應，而TBAT參與的溴化反應為二級反應。前者的加成產物為不同比例的雙直立鍵加成產物(21)和雙平伏鍵加成產物(22)的混合物，后者的加成產物為以雙直立鍵加成產物(21)為主(70%～90%)的混合物。根據反應機理(Scheme 13)和反應動力學研究，TBAT參與的加成反應過程中沒有形成溴鎓離子中間體(23～24)，同時生成雙直立鍵加成產物21的反應速率常數要大于生成雙平伏鍵加成產物22的反應速率常數，因此較溴素參與的加成反應具有更好的立體選擇性。

Lafont課題組[26]首次將TBAT和BTMAT應用于糖烯(25)的雙鍵加成反應，該方法能夠選擇性的以較高產率生成α-1,2-反式二溴加成產物(26, Scheme 14)，反應的立體選擇性不受反應溶劑和保護基的影響。

Scheme 15

Scheme 16

Khan課題組[27]報道了2’-乙酰氧基查爾酮(27)和TBAT發生的碳碳雙鍵加成反應，該反應的加成產物(28～29)再經過環化反應生成相應的黃酮類色素(30～31, Scheme 15)。

相比有機體系在水相體系中，以吡啶三溴化氫(PHT)作為溴化試劑，(E)-二苯乙烯(32)和(E)-查爾酮(33)能夠高立體選擇性的生成相應的二溴加成產物(34～35, Scheme 16)。該方法較常規溴化加成反應具有操作簡便、反應高效、立體選擇性高和環境友好等優勢[28]。

將吡啶三溴化氫衍生物與二氧化硅鍵合形成二氧化硅溶膠-凝膠溴化試劑(PHT@s.g.)，該試劑可以與不同構型的二苯乙烯(36,Z/E)發生溴化加成反應，產物均為meso構型。許多二溴代產物可以與強堿發生消除溴化氫的反應，在均相反應的條件下，該操作只能在將二溴化產物分離提純后才可進行。利用PHT@s.g.和二氧化硅鍵合的胍類強堿TBD@s.g.可以實現一鍋法雙鍵的溴化加成和溴化氫的消除反應(Scheme 17)，這是常規方法無法實現的，因為強堿會破壞溴化試劑使其失去反應活性[29]。

由于α-溴代羰基化合物常用于天然和非天然產物的合成，OATBs作為一類溫和、高效的溴化試劑，在羰基化合物的溴代領域受到了關注。

Giordano[30]發現，利用OATBs與溴素對縮酮(37)進行溴代反應生成的產物具有相反的非對映選擇性(Scheme 18)。研究結果表明，OATBs參與的37的α-溴代反應產物的非對映選擇性取決于所選的溶劑體系(CH2Cl2, de=6; CH3CN, de=70; THF, de=88)，與OATBs種類無關；而溴素參與37的α-溴代反應產物的非對映選擇性與溶劑體系無關。

Scheme 17

Scheme 18

Scheme 19

Scheme 20

Bose等[31]利用TBAT和CTMAT作為溴化試劑，制備了一系列α-溴代烯酮(41, Scheme 19)。產物的生成過程為：烯酮(40)先與OTABs作用,發生雙鍵的溴化加成反應，隨后在堿的作用下發生溴化氫的消除反應得到41。

PTMAT首次應用于3-乙酰苯并吡喃-4-酮衍生物(42)中乙?；摩?溴代反應，收率高達72%～83%(Scheme 20)。使用溴素作為溴化試劑的常規方法產率僅為30%～42%[32]。

Bekaert等[33]利用MPHT選擇性的溴化四氫萘酮衍生物(43)，以高產率制備了相應的α，α-二溴代四氫萘酮(44)。延長反應時間可以實現一鍋法制備相應的2-溴-1-萘酚(45)，而無需堿的參與(Scheme 21)。反應機理為：MPHT首先作為溴化試劑與酮反應生成α，α-二溴代產物，隨后釋放的NMP促進了HBr的熱消除反應。

近年來，研究人員相繼報道了EBMIDT, 1,4-二(3-甲基咪唑-1-基)丁烷雙三溴化物(BMIBT)和10-(亞乙基)菲咯啉雙三溴化物(EPBT)應用于1,3-二羰基化合物(46)的α-單溴代反應(Scheme 22)，反應具有良好的化學選擇性[34-36]。

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

Scheme 24

2016年，Badali課題組[37]報道了一系列有機銨三溴化氫，并將其應用于苯乙酮衍生物和乙酰咔唑衍生物(47)的溫和、高產率α-溴代反應。該方法具有較高的化學和區域選擇性，產物僅為單溴代產物(48, Scheme 23)。

2019年，Zheng課題組[38]研發了一種新型的強堿性陰離子交換樹脂(Amberlite 717)負載的三溴化銨試劑(PVBMAT)，利用上述試劑完成了苯乙酮衍生物(49)、環己酮和3-戊酮的α-溴代和α-溴乙縮醛化反應。研究結果表明，PVBMAT是一種廉價、高效、穩定和可重復利用的溴化試劑，具有重要的應用價值。但上述方法還不能完成2-乙?；拎さ摩?溴乙縮醛化反應。

綜上可見，OATBs由于其易于制備純化、操作簡便、穩定性強、種類豐富并且結構多種多樣等特點，在合成化學領域具有重要的應用價值。經過長期探索與研究，OATBs參與的溴化反應類型日臻完善。然而，在OATBs參與的反應中也存在著一些亟待解決的問題。在更加綠色的反應條件中，通過OATBs來實現高反應活性和選擇性的溴化反應仍然是未來的主要挑戰。