硼中子俘獲治療的進展及前景

王 淼，童永彭

(深圳大學 物理與能源學院，廣東 深圳 518000)

據統計，中國每年新發腫瘤病例約312萬例，惡性腫瘤是我國第二位死亡原因，占死亡總數的22.32%[1]，而全球每年癌癥死亡人數則高達約630萬人[2]。因此，癌癥有效的診斷和治療方案的開發需求很高。據資料顯示，每年約有七成以上的腫瘤患者選擇放射治療[3]。隨著世界各國醫學水平的發展，放射治療技術的更新日新月異。已有從傳統無選擇性的X、γ放射治療，到具有一定縱向能量選擇的質子及重離子放射治療等多種腫瘤的放射治療手段相繼問世。其中，具有更高量級選擇性殺滅腫瘤的硼中子俘獲療法(boron neutron capture therapy, BNCT)以其靶向深入治療、毒副作用少、成本相對低廉等優勢已經成為腫瘤治療的熱點，且目前已在諸多腫瘤病癥的治療上取得了良好的效果[4-5],并且其在醫療領域上的研究開發仍在繼續。

1 BNCT原理

腫瘤放射療法是現如今醫學領域上較為普及的一種治療方法，其原理是利用電離輻射的生物學效應，放出射線直接或間接地造成腫瘤細胞損傷。在大劑量電離輻射的照射下，生物機體及細胞大分子會造成損傷，從而導致腫瘤細胞的凋亡或壞死，即為直接作用[6]。而間接作用則是由于電離輻射作用于生物體內的水分子而產生了自由基[7]，這些自由基帶有不成對的電子，反應活性高，亦能夠損傷DNA、蛋白質及各種生物膜等細胞的重要組成部分，從而導致腫瘤細胞功能紊亂、喪失[8]。另外，放射療法作為一種局部治療技術方法，其作用效果卻是系統性的。該療法除了作用于受照射部位之外，還可能使誘導死亡的細胞產生一種類似于原位腫瘤疫苗的效果[9]。

作為放射療法的一種新型手段，BNCT在保留原有作用機理的同時，相較于傳統療法更具有新的優勢，即具有更高的靶向性。它是通過將與腫瘤具有特異性親和力的硼(10B)化合物-硼劑選擇性富集于腫瘤細胞中, 然后用低能中子對腫瘤組織局部進行照射, 使俘獲截面遠比其他元素大的10B俘獲中子形成局部核反應，繼而分裂成一個α粒子和一個7Li反沖核。反應式如下：

10B+nth→11B→7Li+α+2.79 MeV 6.3%

10B+nth→11B→7Li+α+2.31 MeV 93.7%

由于釋放的α等粒子碎片能量較高，而且射程較短，故對腫瘤周邊組織的破壞較小，能選擇性地殺死腫瘤細胞[10]，原理示于圖1。

2 現有放療技術及BNCT的優勢

2.1 現有放療技術

作為最普遍的一種治療腫瘤技術，放射療法也在不斷地革新，正逐步邁進精準治療時代。目前現有的治療手段分為光電子放射治療、質子放射治療、重離子放射治療以及硼中子俘獲治療等。

光電子放療中的傳統方法是使用γ射線或X射線對腫瘤患處進行直接照射，因其是以指數形式進行衰減，導致在人體內的射程無法控制，故在治療的同時亦會損傷正常的組織細胞，副作用較大[11]。近年來較為普及的三維適形放療(3-dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT)，其能夠從各個入射角度按照腫瘤形狀控制射野輪廓線，一定程度上限值了射線對正常組織的損傷，但對于與周邊正常組織緊密相連的腫瘤進行治療時，則需人為地調控照射野內部的劑量分布，難以實現[12]?；谶m形放療的缺陷，調強放療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)應運而生。它使用CT三維重建定位，高精度地產生符合腫瘤靶區細胞狀態的照射劑量分布，但在分次治療過程中亦難以克服人體呼吸運動造成的腫瘤形變與位移的問題[13]。而后產生了圖像引導放射治療(image guided radiation therapy, IGRT)，即四維放射治療，它在三維放療的基礎上加入時間因素，可以對運動腫瘤進行精準定位，但因其發展計劃尚在設計階段，短期之內難以實行治療[14]。

圖1 硼中子俘獲治療腫瘤的原理Fig.1 The principle of boron neutron capture therapy

質子及重離子(例如碳離子)放射療法利用其粒子的布拉格峰特性，即劑量損失集中于射程末端，能夠盡量避開周圍正常組織，在到達腫瘤細胞時驟停釋放最大能量，來對病灶進行強力照射，因而成為了新興的高效治療技術[15]，目前已有一些相關機構對其開展了實驗研究。然而，質子放療因設備價格昂貴及臨床數據有限，尚在臨床研究階段。重離子放療相較質子放療具有更高的生物學效應，但也因其生物學效應過于復雜，影響因素多，故仍需大量臨床研究證實其治療效果[16]。

2.2 BNCT的優勢

與上述放射療法相比，BNCT的優勢則更為突出：

1) 中子能夠特異性地與腫瘤細胞中的硼發生俘獲反應殺滅細胞，尤其對于彌散型腫瘤靶向性更強，定位更為精確，且克服了運動腫瘤定位困難的問題。

2) 中子發生俘獲反應后，短距離釋放出的粒子，其射程與細胞直徑相當，故能更加確保在不影響周圍健康組織的前提下殺死腫瘤細胞。

3) 該反應釋放的帶電粒子可以引起DNA不可修復的損傷，能更加有效地抑制腫瘤復發[17]。

4) 與質子等粒子相比，在同等能量下中子的穿透性更強[18]，為深部癌癥治療提供了可能。

5) 中子的使用成本相對低廉[19]。

3 BNCT的進展歷程

3.1 國外進展

使用BNCT的世界首例臨床應用是于1951年在美國研究核反應堆上安裝的中子照射場中進行的，但因為注入的硼化合物缺乏靶向性，沒能夠富集于腫瘤細胞中，導致腫瘤細胞中的硼劑濃度與正常細胞和血液中的比值較低(<1)[19],因此殺滅腫瘤細胞的效果甚微。1968年始，日本已經成功治療了多例腦膠質瘤(glioblastoma, GBM)患者，并且經過長期跟蹤觀察，其患者5年生存率為58%，10年生存率為29%；由日本京都大學反應堆(Kyoto University reactor, KUR)安裝的使用熱中子照射設備的BNCT臨床研究，從1990年2月開始定期進行。首先，該研究所的BNCT僅用于治療惡性黑素瘤以及進行開顱手術治療惡性腦腫瘤[20]。2002年，應用擴展到頭頸部腫瘤，2003年發展為非顱腦切開術治療腦腫瘤，直至2005年，治療領域已經擴展至肝臟，肺和惡性胸膜間皮瘤等體內腫瘤[21]。后期，日本研究者使用手術切除腫瘤后用低能中子輻照，對腦膠質瘤患者進行治療，治愈后長達20年無復發[22]。目前，該團隊采用BNCT+X線放療的最新療法，但具體治療效果尚在研究[23]。90年代起，歐洲一些國家也掀起了BNCT研究的熱潮。芬蘭在VTT公司的支持下，使用FiR-1反應堆進行了BNCT研究試驗[24]。美國Coderre團隊使用硼劑BPA對神經膠質瘤載瘤鼠進行治療實驗，且其治療效果達到了預期[25]；除此之外，美國研究團隊在基于Monte Carlo方法的基礎上，成功開發了臨床模擬實驗軟件，如MacNCTplan, SRIM等[10]。2001年，意大利首次成功治療了人類BNCT肝癌。2003年起，阿根廷進行了黑素瘤BNCT臨床一期和二期試驗，有效率達到約69.2%[26]。2009年初，世界上第一個基于加速器的中子輻射BNCT臨床照射輻射系統在日本京都大學原子爐實驗所完成，于2011年開展了細胞及動物臨床實驗，且2012起開始使用該系統進行臨床治療。BNCT目前已經得到了更加廣泛的應用與支持。盡管有多個中斷時期，截至2014年11月，已使用基于反應堆的系統進行了510次臨床照射。使用各種基于加速器的輻照系統(包括C-BENS)的BNCT可以在不久的將來在多個設施中進行。 顯然，BNCT從特殊的顆粒治療轉變為一般的治療正在進行中。2017年5月，國外已有研究者正在測試基于加速器的中子源采用BNCT治療骨肉瘤的可行性[27]。

由表1可知，目前國際上諸多國家已經開展了BNCT的研究，其使用的中子源類型由早期的熱中子源，逐漸演變為超熱中子源，從而提高了中子的穿透深度；并且，隨著BNCT醫療技術的不斷進步，BNCT治療的癌癥種類也在不斷拓展，已經由腦膠質瘤發展到皮膚惡性黑色素瘤及肝、肺、胸膜癌等領域；另外，從表中得知，日本目前在國際上處于BNCT治療的前沿，開設了多座反應堆BNCT治療孔道，并且治療病例以及涉及病種數最多，約占世界BNCT治療總數的一半，美國則緊隨其后[28]。

表1 世界各國BNCT臨床治療進展情況表Table 1 International BNCT clinical development

注：表中數據來源于文獻[28]。

3.2 國內進展

我國的BNCT研究起步較晚。1990年6月，我國首次在北京召開了BNCT的學術研討會，開啟了BNCT科研領域的篇章;2006年10月，日本舉辦了第12屆NCT國際大會，國內以原子能院為首等單位首次參加，并參與了一些基礎項目的研究。2009年12月，我國著名核反應堆工程專家周永茂教授帶領團隊設計建造了中國醫院中子照射器(in hospital neutron irradiator-mark 1, IHNI-1)，它是世界上BNCT治療領域上唯一的專用研究堆。其配備有2條不同能域的照射束裝置，既能夠開展動物試驗，又能夠照射治療人體淺表以及體內臟器的腫瘤，這項發明在我國BNCT研究領域上具有里程碑式的意義[10]。2010年3月召開了醫院中子照射器BNCT交流研討會，同年，中國臺灣利用改造后的清華大學泳池堆進行了復發性頭頸部腫瘤的治療，有效率高達70%[2]。2015年5月，我國使用IHNI-1首次成功治愈了一名黑色素瘤患者[29]。到目前為止，在“十二五”國家科技支撐計劃項目“惡性腫瘤診治新技術和新方法研究”子課題“硼中子俘獲療法技術研究——二元靶向放射治療技術”的支持下，共進行了3例惡性黑色素瘤患者BNCT臨床研究，并取得了研究預期效果[28]。2017年8月11日，中國科學院高能物理研究所與深圳市東陽光集團在廣東東莞簽署硼中子俘獲治療項目合作協議，充分結合高能所在設備研發上的領先優勢與東陽光一流的腫瘤藥化學能力，有望在未來五年內開發適合醫院的BNCT裝置，開啟全國治療腫瘤疾病的新時代[30]。目前，中子質子治療腫瘤醫院已經在上海建立并已投入治療工作。且預計十年之內，東陽光集團與湖北省宜都市政府將聯合投資建立一所BNCT腫瘤治療中心。至此，我國的BNCT研究進入了有望在醫院實施的全新階段。

4 BNCT研究的熱點問題及展望

4.1 高效含硼藥物的研發

硼劑是指針對特異性癌基因或其表達產物，合成的與之有特異親和力的硼化合物。BNCT當前的研究瓶頸主要還是研發適合的硼劑。理想的含硼藥物應滿足以下基本要求:

1) 硼劑量要達到要求，至少保證每克腫瘤組織吸收約10～30 μg10B，即每個腫瘤細胞含有109個10B原子，并且在照射期間，腫瘤細胞內硼濃度要保持在一定的劑量之上[31]。

2) 腫瘤細胞對正常組織以及血液的硼濃度比值(T/N)，(T/B)均要保證達到3以上[32]。

3) 除了被處于分裂期的腫瘤細胞攝取之外，還可以被乏氧腫瘤細胞吸收。

4) 無毒，水溶性好[33]。

據文獻報道，目前已經開發了幾代含有10B的藥物，并對其療效進行了臨床檢驗。第一代10B傳遞分子包括硼酸鈉、硼酸和衍生物。第一代含硼分子不具備腫瘤靶向能力，不能達到足夠高的腫瘤血硼比，無法達到有效的中子俘獲治療效果。因此，他們對惡性腫瘤的臨床治療已被證明為失敗[34]。

在第二代BNCT試劑的研制中，強調了分子能夠選擇性地被腫瘤細胞吸收，或具有尋找腫瘤的特性。在臨床治療方面已有兩種被美國食品及藥物管理局批準的含硼藥物，4-二羥基硼?；奖彼?p-boronophenylalanine, BPA)與巰基十一碳氫十二硼烷(sulfhydrylborane, Na2B12H11SH, BSH)[35]。目前，BPA是臨床應用BNCT的標準治療藥物[36]，它是一種基于氨基酸(L-苯丙氨酸)結構的硼化衍生物。腫瘤細胞中的L-氨基酸轉運系統與正常細胞相比，在包括大腦在內的大多數器官中都有較高的表達[37]。BPA被認為是比BSH更好的10B傳遞劑[38]。一般來說，以BSH為代表的無機10B化合物對腫瘤的選擇性低于BPA，因為他們缺乏特異性進入細胞的系統。此外，由于BSH只有在血腦屏障被破壞時才能進入大腦，所以BSH在腫瘤浸潤區的分布很差。然而，與BPA相比，BSH每分子含有12倍的10B原子，這是BSH相較于BPA的一個顯著優勢。與第一代硼劑相比，其二者已經在腦部、頭頸部、皮膚以及肝臟部位腫瘤治療上具有一定的療效，且治愈后的存活期較長[39]。另外，腫瘤細胞中的硼劑濃度與正常細胞和血液中的比值(T/N，T/B)僅大于1，因此，這兩種硼劑對腫瘤細胞的靶向性一般，在攝入后將迅速從血液中被清除[40]。盡管這兩種硼劑在性能方面已有較大改進，但其效果距離BNCT技術所需的要求還相差甚遠，新型硼劑的研發迫在眉睫。

目前，第三代硼劑也正在研發實驗當中。在先前的研究中遇到的主要障礙之一是很難將足夠劑量的10B分子輸送到腫瘤細胞中，同時仍保持較高的腫瘤與血硼比。這些第三代硼化合物傾向于更具體地作用于靶向腫瘤細胞，即腫瘤細胞核和DNA對這些藥物具有誘惑力，進而使T/N或T/B提升到較高值。如果硼原子能夠被定位在核內或核附近，則產生致死作用所需的硼化合物劑量可能會大大減少。

有幾種此類硼劑藥物已有了初步的研究成果，第一種是由表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)介導的，與表皮生長因子( epidermal growth factor, EGF)相結合的BPA[41-42]。EGFR基因在幾種人類癌癥中過度表達，被認為是一個合理的抗癌治療靶點，針對其他癌癥相關基因的其他核酸序列可以根據具體需要使用。EGFR信號通路在癌細胞中的激活不僅與細胞增殖增加有關，還與血管生成、轉移和凋亡減少有關。因此，與EGF相結合的硼原子能夠大量結合在腫瘤細胞表面，還能夠起到阻斷EGFR信號通路的作用，從而抑制癌細胞的增殖。此外，臨床前的數據已經證實，許多抗EGFR藥物有可能會提高現有的細胞毒性藥物的有效性[43]。因此，EGFR靶向治療癌癥的原理是顯而易見的。具有雙組分活性藥物的開發，如BNCT和抗EGFR活性的硼載體，代表了一種新的癌癥治療方法[44]。

第二種硼劑是由葉酸受體(folate receptor, FR)介導的，與葉酸結合的含硼脂質體或碳納米顆粒[45-46]。據報道，腫瘤細胞在細胞膜上存在葉酸受體的過度表達，而正常細胞則很少或根本沒有葉酸受體[47-48]。因此，葉酸分子可以通過化學連接含硼粒子來提高脂質分子或納米材料的細胞吸收效率，進而增加腫瘤細胞的中子俘獲元素含量[49]。FR介導細胞內吞,能夠使含硼藥物被運送至細胞內，且高表達FR的HeLa 細胞可以靶向攝取含硼碳納米顆粒等相關研究已有報道[50-51]。在此之前，單壁碳納米管被廣泛地用作生物貨物，用于將具有生物活性的分子輸送到細胞[52-54]。為了進行BNCT，取代的C2B10碳硼烷籠被化學連接到水溶性單壁碳納米管上[55]。動物模型研究表明，取代碳硼烷-單壁碳納米管復合物能選擇性地聚集在小鼠乳腺癌細胞中，其最大濃度可高達每克組織22.8 μg硼，符合硼劑的治療要求[56]。

第三種硼劑是能夠被膠質瘤細胞T98G選擇性攝取，且具有較高的親水性，與卟啉相結合的硼酸鹽(boronated porphyrin)，即硼化卟啉[57-58]。其結構上是通過酯、醚、酰胺或碳-碳鍵與卟啉大環相連的碳硼烷籠。硼化卟啉對于腫瘤有較高的親和力，定位的優勢位點在腫瘤細胞溶酶體內。且其易于合成高硼含量化合物，在黑暗條件下細胞毒性較低，在腫瘤細胞內保留時間較長。另外，硼化卟啉具有良好的光物理性質，包括在可見光和近紅外區域的強光吸收，光活化時產生單線態氧的能力，以及熒光特性[59-60]。因此，硼化卟啉可作為光動力療法(photon dynamic treatment, PDT) 和硼中子捕獲療法(BNCT) 的雙敏化劑，具有廣闊的應用前景。此外，在臨床上，硼化卟啉在熒光引導下的腦腫瘤切除術中非常實用，可以提高切除率，預期病人預后會進一步改善[61]。據報道，目前已有研究者合成了多達8個硼團簇(10B含量38%)和16個硼團簇的高硼含量硼卟啉[62]，這類化合物有可能在相同劑量下向腫瘤提供更多的硼，在BNCT中提高治療效率。此外，在用低能中子活化時，親水性較強的八聚陰離子卟啉除了可引起腫瘤細胞損傷外，同時還可能對腫瘤血管造成損害[63]。

第四種硼劑是由透明質酸多糖(hyaluronic acid, HA)與硼酸鹽結合成的離子絡合物。這是一個由最具有生物化學適應性和水穩定性結構的多糖和四硼酸鹽中和形成的多硼砂鏈組成的復合體系。由于HA具有與生物組織的多重互動性，因此它是靶向遞送與其融合的活性化合物載體的理想選擇[64]。它可以與成纖維細胞表面相互作用，因為它能夠選擇性地與細胞質膜表面的特異性受體結合[65]。由于其天然來源，HA具有生物相容性，生物可降解性和非免疫原性等有利特征，且在炎癥，傷口愈合或癌癥轉移過程中充當細胞信號分子[66]。HA與其受體和降解酶一同起到抑癌劑的作用，抑制腫瘤的生長和轉移[67]。此外，美容學領域的長期使用經驗表明，即使在非常大的劑量下，HA也是低毒無害的[68]。且因透明質酸-硼酸鹽絡合物作為螯合配合物，在水溶液中是極其穩定的。目前，盡管已有許多有關復合多硼酸鹽與HA絡合的相關研究[69]，但尚未發現關于此類硼劑的BNCT療效的研究結果發表。

當前，我們的課題組正在對一種新型研究方向——EGFR抑制劑作為硼劑藥物進行研究。選取一到兩種核苷類EGFR抑制劑，將10B與核苷化合物相連接,那么在腫瘤細胞高效繁殖的條件下,10B能夠更有效地與DNA相結合，從而大量靶向地富集于腫瘤細胞中，尤其在細胞核中，極大提高了對腫瘤細胞的殺傷力[70]。該種硼劑的優勢為：第一點，EGFR的抑制劑本身就能夠有效抑制腫瘤細胞增殖，同時還能對腫瘤細胞DNA的損傷修復產生抑制作用，且具有放療增敏的特性。第二點，它在與跨膜蛋白的EGFR結合后，利用俘獲反應產生的能量破壞重要的細胞膜通道位點，使細胞膜破裂，進而導致腫瘤細胞死亡。第三點，該含硼核苷類EGFR抑制劑能夠被腫瘤細胞選擇性吸入，與遺傳基因相結合，破壞多基因靶點，繼而誘導腫瘤細胞凋亡。綜合這三點的效應，將極大的提高硼中子俘獲選擇性殺滅腫瘤的效率，降低輻射劑量[71]。由于大部分腫瘤細胞膜的EGFR遠遠高于正常細胞，因此特異性含硼EGFR抑制劑將選擇性的富集在腫瘤細胞膜上，大大提高了T/N或T/B≥3的可能性。并由于其多重誘導細胞凋亡的作用，因此富集在腫瘤細胞上的含硼EGFR抑制劑可以在較低的濃度達到理想的效果。這樣多功能性的高選擇性的硼劑研究也是國際發展的方向和研究的熱點[72]。

硼藥本質上就是一種中子輻射增敏劑，其在腫瘤組織分布，代謝過程，尤其在細胞上特異靶點分布與中子輻射的增敏效果密切相關，只有通過比較中子輻射增敏效應及機理研究才能更好地篩選出靶向功能性(EGFR抑制劑)的核苷類硼藥。

4.2 建立精確的劑量測算體系

在硼中子俘獲治療中，輻射劑量學占有重要的地位。BNCT成功施行在于依據癌組織中10B的累積量來給予相應的中子照射量，其中關鍵問題在于實時測量中子注量率及腫瘤組織中硼劑量[73]。對于中子注量率的計算，已有一部分報道及臨床實驗表明。有光纖閃爍探測器實時測量[74]、較為精準的三維計算法直接測量、更有間接測量等方法對計算結果進行驗證，測量體系已相對成熟，誤差亦在可控范圍之內[75]。而對于腫瘤細胞內硼劑量的計算更是至關重要的，BNCT需要根據腫瘤組織中硼劑量的不同而設定輻照劑量。因此10B濃度于BNCT是一個關鍵性參數，其將為制定BNCT治療方案提供劑量學的依據[18]。

BNCT治療過程中，因血液及正常組織中的10B劑量和腫瘤組織中的10B劑量成一定比例, 早期則利用這一點，在治療過程中，通過測量患者血液中的硼劑量，以1∶2或1∶3的比例推算出腫瘤組織中的硼劑量[76]。但此種利用估值計算的方法，導致估算出的腫瘤內的硼濃度產生一定的誤差。目前的測量方法通常有3種:1)物理測量法：徑跡刻觸技術(track engraved technology)，靈敏度高但操作繁雜，分析時間長，不能實時測量;2)化學測量法：等離子體原子光譜分析法(inductively coupled plasma atomic emission spectrometry, ICP-AES)，是目前最普遍的一種測量方法，測量時間較短，但該方法需要對樣品進行處理，程序多重，會對試樣造成破壞;3)核測量法：即瞬發γ射線中子活化分析法(prompt-gamma neutron activation analysis, PGNAA)[77]，采取微量組織血液樣品裝入小瓶，再快速打入反應堆內由熱中子束照射，再由高純鍺探測器測量由10B裂變產生的能級為478 keV的γ射線強度，進而推算樣品中10B的含量。該方法精準、快速，且無需對樣品進行處理。目前，該法已在臨床實驗中投入使用，我國在醫用中子照射器上已經建立了PGNAA系統來測量血硼濃度[78]。

然而，取樣檢測硼劑濃度的技術是遠遠不夠的，畢竟在BNCT過程中，醫生無法對腫瘤組織進行取樣檢測，獲取數據。上述方法都僅僅對某一時間點，某一個腫瘤位點進行硼劑量檢測，并不能提供動態下腫瘤組織各個位點中與正常組織及血液中硼濃度的比值信息，故BNCT不能夠有效地設計處方劑量進行治療。

而后，18F-BPA PET(Fluorine-p-boronophenylalanine positron emission tomography)成功問世，由示蹤劑18F標記的硼劑藥物18F-BPA(Fluorine-p-boronophenylalanine)注射入患者靜脈后，其發射出正電子與鄰近組織中的負電子發生湮沒反應，放出兩個能量相等方向相反的γ光子，符合電路檢測到即獲取信號。通過PET掃描得到影像數據，以此得到正常組織與腫瘤組織中10B 的濃度比值。該技術已被用于預測BNCT前腫瘤組織內硼劑的累積量以及估計劑量計算中10B的空間分布[79]，且已適用于轉移性黑素瘤、口腔復發癌等多種疾病的治療中。

總之，雖然目前18F-BPA PET技術對于一些腫瘤病癥的檢測是有效的，但其對于炎癥的特異性并不高，且在精度與定位方面仍存在一定的限制。因此，如何能夠使其更為精準地普及至更多腫瘤的治療中尚待進一步研究。10B進入細胞內的數量及位置是隨腫瘤等級和生物化學性質而變化的，若要使BNCT成為更高精度的放療技術，則需要更加精確且實時獲取腫瘤靶區不同狀態細胞內的10B濃度，以此來精準設定各個靶點的中子照射動態劑量分布，且要求其能夠普遍適用于多種病癥，進一步提升治療效果。目前已有一種設想方案，即將核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)與PET相結合[80]。利用MRI的軟組織密度探測能力與PET分子層面的探測能力對硼劑量進行綜合測量的技術，或許會成為BNCT未來的發展方向之一。

4.3 開發適合的中子源

中子實驗一般以核反應作為中子來源，常用的中子源有核反應堆中子源、加速器中子源以及放射性核素中子源[81]。目前，國際上眾多國家已經開始基于反應堆的中子源開發BNCT，并在BNCT臨床實驗中對反應堆生成中子的特征進行了大量的研究工作。鑒于原子反應堆的使用涉及運營程序復雜，安全性低，且成本較高的問題，中子源也正朝向無核化的趨勢發展。

目前，用于BNCT的基于反應堆以及加速器的中子源已經被開發出來。2009年，基于微型中子源核反應堆，周永茂院士團隊成功研發了醫用中子照射器IHNI-1，其具有燃料元件低濃化、反應堆高功率、壽命長(10年)且壽期內無需換料等優勢，相較國內外早期微堆更適用于BNCT[82]。與此同時，基于反應堆系統及加速器系統的臨床研究也一直在進行中[83]。 2009年初，日本已經建成世界首例基于加速器的BNCT臨床照射系統，被稱為“回旋加速器熱中子源”(C-BENS)[21]。使用C-BENS的臨床試驗于2012年開始。北京大學目前也正在研發射頻四極場加速器，朝著醫院開展BNCT治療的方向邁進了一大步[84]。2014年，由筑波大學Kumada率領的項目小組iBNCT，已在茨城中子醫學研究中心開發一種以加速器為基礎的BNCT設施，該設施使用8 MeV質子束來產生中子[85]。近來已有研究成果表明，中子管中子發生器也可以替代反應堆作為BNCT的中子源[86]，但具體實施方案尚在研究中。2017年8月，國內中國散裂中子源與東陽光集團聯合開發適合醫院的BNCT裝置，在已建成的3.5 MeV強流質子加速器基礎上，研制我國首臺基于加速器的BNCT裝置，有望3年內用于實驗研究[87]。

與放射性核素中子源相比，加速器中子源具有中子產額高、粒子束脈沖化、方向性強等優勢。而相較于核反應堆中子源，加速器中子源則在keV能區擁有更高的中子產額，且伴隨放出的γ射線較少，另外還有設備簡單、成本低及安全性高等優勢，故其更適用于醫用BNCT。加速器中子源一般通過A(a，n)B反應發射中子，入射粒子a一般為α等帶電粒子，而靶核一般選用2D,7Li，9Be等中子結合能低、能級間距大的輕核[80]。BNCT要求中子能量在keV量級(低能)，且強度較高。據以往實驗記載，9Be、13C等靶核反應放出的中子能量均在MeV量級，且慢化時伴隨著高能γ射線放出，不符合要求。而7Li(p，n)7Be反應閾能為1.881 MeV，當入射粒子能量接近閾能(約1.9 MeV)時，反應放出能量為30 keV的中子，且中子產額也處于中等水平，故該反應從理論上可以滿足BNCT對中子的醫用需求[88-89]。因此，大力開展研發基于7Li(p，n)7Be反應的加速器中子源將是BNCT未來的發展方向之一。

5 結語

BNCT已經成為癌癥治療領域的的新熱點，隨著技術的不斷進步，BNCT已經能夠安全有效地治愈更多的惡性腫瘤。然而，BNCT的發展仍面臨著諸多問題，首要問題便是高效硼劑的研發，而高精度的硼劑量測量體系對于治療效果同樣至關重要。除此之外，中子源也需要朝著脫離大型核反應堆的趨勢進一步發展。以EGFR抑制劑作為硼劑藥物，MRI/PET聯合技術作為硼劑量測量體系，以及基于7Li(p，n)7Be反應的加速器中子源的設計，或將成為BNCT的重點研究方向之一。隨著技術的不斷發展與研究的逐步深入，BNCT必將在腫瘤治療領域處于舉足輕重的地位。