胰腺癌影像學進展與思考

邊云，陸建平

胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是一種惡性度極高的腫瘤，醫學界奮斗50年，5年生存率仍然不到6%。國家癌癥中心的數據顯示，我國每年PC病例數約占全部惡性腫瘤的2.42%，發病例數為1.89萬[1]。預計到2030年，PC將成為惡性腫瘤中的第2位致死原因[1]。近年來隨著腫瘤綜合治療理念的推進，PC不再是單純的外科疾病，已上升為多學科聯合攻關的重點疾病。由于PC的復雜頑固，診治的熱點與難點也爭議不斷。本文從PC影像診斷、TNM分期預測、可切除評價、新輔助療效評價等四大方面，闡述當今作為多學科團隊中的影像醫生，所面臨的機遇和挑戰。

影像學診斷現狀

PC的鏡下特征是腫瘤細胞和大量間質纖維化混雜，比例無規則，絕對個性化[2]，該病理學基礎決定了PC基本上為“硬癌”。CT平掃腫瘤呈低密度，在T1WI上呈低信號，T2WI上呈略高信號。因腫瘤血管內有效血管面積不足，增強后表現為輕度或幾乎無強化(圖1)。PC大部分起源于導管上皮，因此，它另一個重要征象是容易累及胰管，出現上游胰管擴張(圖2)，有時甚至是早期診斷線索。然而，即使影像表現相似的PC在鏡下也表達各異，例如：起源于背胰或腹胰的腫瘤位置的差異；腫瘤細胞可源于導管上皮也可源于腺泡細胞向導管分化的細胞；腫瘤細胞分化程度不一；腫瘤微血管密度、面積和熱點區分布不同；腫瘤與炎癥的比例和分布各異；腫瘤細胞和間質的比例和分布差異懸殊；間質內纖維結締組織致密程度和排列不同等。PC的這些病理特征無疑與診治療效密切相關，但這些差異信息即使在影像上有所表達，仍缺少量化標準，也沒有被充分挖掘。如何將影像學與鏡下特征密切對應，建立能夠細分PC亞型的量化指標，提出影像學的分型，是我們面臨的挑戰。

進展期PC的影像檢出及診斷早已不是難題，但2 cm以下的小胰癌[3](定義：腫瘤直徑≤2 cm，無論有否胰外浸潤和淋巴轉移)的發現和診斷仍然是醫學界的難點，也是影響總體預后的重要原因。從正常上皮的基因突變到T1期的PC歷時(11.7±3.1)年，從T1發展至T2期歷時(6.8±3.4)年[4]。然而，多數患者首次就醫確診PC時已屬T3或T4期，T1和T2期的比例只有5%左右。筆者所在單位的胰腺中心2016年9月至2019年7月病理確診683例PC，T1和T2期所占比例分別為7.17%(49例)和29.43%(201例)。相關文獻也報道，T1期占手術切除病例的2.95%，其中直徑<1.0 cm的PC僅占全部手術切除病例的0.55%[5]。關于直徑<1.0 cm PC的影像學文獻僅為個案報道。這充分說明了當前的檢出方法，如腫瘤標志物和超聲檢查，在PC早期診斷中價值非常有限。相關研究結果顯示增強CT、EUS及EUS引導下細針穿刺活檢(EUS-FNA)和ERCP等對PC高危人群進行篩查，EUS和ERCP的靈敏度和特異度雖然較高，但難以滿足臨床大規模篩查的需求[6]。目前發表的文獻中關于影像學診斷早期PC的研究極少[7]，因此，PC的早期檢出是關鍵的關鍵，突破的路徑可從如下方面著手：改進現有CT和MRI技術，進一步提高空間分辨率；采用能譜CT尋找微小密度差異病灶；對50歲以上人群進行基線影像篩查，并采用組學方法檢出小病灶，諸多方面需要我們協同研究甚至是流調研究，以期找到一種智能、高效、經濟、便捷的PC篩查手段，從而在PC診治領域，影像能起到像早期肺癌、乳腺癌診治中一樣的重要作用。

表1 美國癌癥研究聯合會第七、八版腫瘤T分期比較

TNM分期

2018年AJCC第八版對PC的T分期較第七版做了較大改變[8]，重點是T1期的細分(表1)。

影像上胰腺腫塊大小與腫瘤的T分期密切相關，但是否能精準預測T分期？在臨床實踐中，影像上通常采用RECIST1.1腫瘤療效評價標準的單徑法測量腫瘤大小[9]，該方法簡單、誤差小，可重復性高，且可客觀評價放化療前后的變化。但AJCC的T分期是基于離體后病理大體標本腫瘤最大徑的測量，而影像T分期是基于在體斷面圖像的最大徑測量，兩者仍有一定差異(圖3)。Kassardjian等[10]將CT、MRI、超聲內鏡(EUS)與大體病理上的病灶尺寸和T分期進行對比，發現影像測得的腫瘤直徑均小于大體病理直徑，影像T分期低估于病理分期。我院的研究表明CT與MRI在評估腫瘤直徑方面較為一致(ICC=0.88)，當直徑大于30 mm時，兩者測值均小于大體病理，平均小于大體病理最大徑4.3 mm 和5.8 mm[11]。在我們所完成的大病理組織切片上，測得的腫瘤最大徑與影像測值更為接近，其原因可能是PC周圍的炎性反應等，使得病理標本上最大徑均大于影像和鏡下。因此，PC病灶在影像上、大體病理上及大組織切片鏡下的最大徑，究竟哪個指標更為精準并與患者預后分層相關，值得我們關注及進一步研究。

影像學診斷轉移陽性淋巴結的標準為：短軸直徑>10 mm，密度不均勻，不均勻強化，內部有壞死、融合，邊緣模糊，累及周圍臟器或血管。多數文獻以淋巴結最短徑或長短徑比做為判斷標準[12-15]，當直徑>10 mm時，特異度為88%，但漏診率為81.2%，有許多較小轉移淋巴結漏診；若將淋巴結直徑減小到>3 mm或長短徑之比<2為陽性標準，雖然敏感度可達100%，幾乎無漏診，但誤診率也可高達100%[12]。我院對經病理證實的30例PC淋巴結轉移患者分別進行CT和MRI回顧性研究，結果表明CT診斷陽性淋巴結53枚，準確率為84.1%(53/63)[16]；而MRI分別采用ADC值和淋巴結最大短徑進行診斷，ROC曲線下面積分別為為0.894和0.876，敏感度分別為85.2%和68.5%，特異度分別為85.2%和90.7%[17]，磁共振DWI對胰腺癌淋巴結轉移有較高的診斷價值。一項Meta分析結果表明CT評估淋巴結轉移的匯總敏感度為25%，特異度為86%，陽性預測值為31%，陰性預測值為84%[18]。由于淋巴結轉移與大小、腫瘤T分期均無明顯相關性，且與炎性增生的淋巴結難以鑒別。因此，術前影像對陽性淋巴結檢出和鑒別的難度，導致影像的N分期價值有限[19]。此外，病理對胰周淋巴結取材缺乏規范與標準，區域淋巴結無明確界定；影像診斷的陽性淋巴結很難與病理陽性淋巴結建立一一對應的聯系，導致影像術前診斷、外科淋巴結清掃、病理結果三者之間脫節。目前有研究將影像組學運用于膀胱癌、直腸癌和膽管癌淋巴結預測，建立的組學預測模型對淋巴結轉移預測的準確性均高于單純的影像診斷[20-22]。影像組學預測模型的建立有望運用在PC淋巴結轉移的預測中。

圖3 胰腺癌不同測量方法比較。a)胰十二指腸標本，測得胰頭部腫塊最大徑為31mm，T2；b)病理大組織切片測得胰腺腫塊最大徑為23.85mm(×20，HE)，T2；c)橫軸面脂肪抑制T1WI圖像上測得的胰頭部腫塊最大徑為18.62mm，影像預測為T1；d)橫軸面動脈晚期CT圖像測得的胰頭部腫塊直徑為19.50mm，影像預測為T1。

PC在確診時約有34%～50%的病例已發生肝轉移，MSCT表現為單發或多發類圓形低密度灶，增強后呈環形強化。然而，仍有40%術前CT評價為可切除的PC，在術中發現肝臟和腹膜表面的微小轉移灶，MSCT對這些微小轉移灶的可視化程度低，易遺漏，從而導致部分M1分期誤診為M0分期。

由此可見，影像學在PC的TNM分期預測方面雖有一定價值，但在精準T分期、淋巴結轉移、肝臟和腹膜微小轉移評估等方面，仍有較多的問題有待研究解決。

PC手術可切除評價

PC手術可切除評價主要圍繞腫瘤與其周圍動靜脈之間的關系進行評價，目前主流評價指南為美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)PC可切除評價標準，該標準將胰周動脈、靜脈和胰頭、體尾癌分別進行評價，并對腫塊與血管接觸以180°劃分，再結合腫瘤的部位、接觸的血管類型和接觸角度分為可切除(resectable pancreatic cancer，RPC)、交界可切除(borderline resectable pancreatic cancer，BRPC)、不可切除局部進展期(1ocally advanced pancreatic cancer，LAPC)和轉移性PC[23]。在可切除評價過程中，BRPC的定義最有爭議，NCCN標準、美國MD安德森癌癥中心(MDACC)標準、美國肝胰膽協會/美國腫瘤外科協會/消化道外科學會(AHPBA/SSAT/SSO)和腫瘤學臨床試驗聯盟(alliance for clinical trials in oncology)4個指南之間的定義存在較大差異[24-26](表2)。AHPBA/SSAT/SSO指南將任何鄰近腸系膜上靜脈的腫瘤都定義為BRPC；而在NCCN指南中，即使腸系膜上靜脈已經侵犯，只要能夠切除重建，均定義為RPC。在我國胰腺手術高容量中心，PC聯合門靜脈和/或腸系膜上靜脈切除重建技術已非常成熟，手術并發癥發生率與病死率均較低，大部分患者可以獲得R0切除，預后與未侵犯門靜脈和/或腸系膜上靜脈患者相當。因此，國內相關指南與共識在定義BRPC時主要參考NCCN指南。

圖4 胰腺癌術前可切除評價。a)增強掃描門脈期CT圖像示胰頭部低密度軟組織腫瘤(黃虛線)，腫塊與腸系膜上靜脈(SMV)直接接觸角度<180°，靜脈無變形，影像判斷為可切除；b)病理切片示腫瘤腸系膜上靜脈切緣陽性，腫瘤距切緣距離為0.03mm(×20，HE)；c)增強掃描動脈晚期CT圖像示胰頭部低密度軟組織腫瘤(黃虛線)，腫塊與SMV直接接觸角度>180°，SMV變形，影像判斷為可能切除；d)病理切片示腫瘤腸系膜上靜脈切緣陽性，腫瘤距切緣距離為0.12mm(×20，HE)。

表2 不同機構對臨界可切除PC的判斷標準

注：NCCN：美國國立綜合癌癥網絡，AHPBA/SSAT/SSO：美國肝膽胰協會/消化外科學會/腫瘤外科學會， Alliance腫瘤學臨床試驗聯盟

血管與腫塊間的關系影響到手術決策，術前MSCT對血管的詳細評估對手術方案的制定至關重要。常規CT檢查對腫塊不可切除性判斷的準確率幾乎達到100%，但對可切除性的判斷中約有1/3患者手術證實為不可切除[27,28]，約20%～40%根治性切除的術后病理證實為姑息性切除[29]。Hong等[30]以NCCN指南為標準，對371例PC患者術前CT進行評價，結果表明腫瘤直徑>4 cm、腫瘤與PV有接觸均是R1/2切緣的高危因素；術前CT判斷為BRPC的104例患者中，術后47例病理證實為R1/2切緣。由此可見，以解剖學標準判斷腫瘤是否可切除具有很大的局限性，部分患者無法從手術治療中獲益。

Katz等[31]在2008年就提出判斷BRPC時，應考慮腫瘤的生物學行為和患者的全身狀態。2016年在國際胰腺病協會(international association of pancreatology，IAP)年會上，專家們就PC的可切除性進行了充分討論，并對BRPC達成了共識，這個全新定義包含了A、B、C三個方面的內容，即腫瘤的解剖學因素(anatomical，A)、腫瘤的生物學特征(biological，B)和患者的全身狀態(conditional，C)[32]。腫瘤的生物學特征采用CA 19-9水平、是否有局部淋巴結轉移進行評價；患者的全身狀態采用行為狀態評分(performance status，PS)進行評價。按照這個共識，當腫瘤無遠處轉移時，盡管解剖學上屬RPC，但CA19-9>500 U/mL或活檢、PET-CT檢查證實有局部淋巴結轉移，也應屬于BRPC(B因素)；同樣，影像上腫瘤無遠處轉移、解剖學上屬于BRPC，如果PS評分≥2分，也劃歸為BRPC (C因素)。因膽道梗阻會影響血清CA 19-9水平，CA 19-9的測定應以減黃以后測定的數值為依據。對于Lewis抗原陰性的PC患者，血清CA19-9水平往往低于1 U/mL，上述指標不適用。Hayasaki等[33]對285例在新輔助治療后手術切除的PC患者采用上述共識進行了重新評估，發現在可切除組中CA 19-9>500 U/mL患者的相關生存率明顯低于CA 19-9≤500 U/mL者；PS評分≥2分患者的預后也明顯差于<2分的患者。該研究表明，在PC可切除性評估中除了腫瘤與重要血管的關系外，腫瘤的生物學特征及患者的全身狀態也是不可忽視的因素。

圖5 胰腺癌新輔助化療。圖a～d為新輔助化療前影像檢查圖像，a為2019年3月增強CT門脈期圖像，b～d分別為2019年5、8、10月的MRI復查增強掃描FS-T1WI門脈期圖像。治療前胰頭部腫塊與腸系膜上靜脈接觸>180°，靜脈變形，影像判斷為可能切除，接受三期化療后腫塊體積明顯縮小(箭)，與腸系膜上靜脈接觸角度<180°，轉變為可切除；e)病理大組織切片，黑虛線為正常胰腺與腫瘤的界限，下半部分為腫瘤(×1，HE)；f)高倍鏡下可見腫瘤大片間質化，僅見少量殘存腫瘤細胞(箭)，腫瘤降期分級為I級(×20，HE)。

由此可見，腫瘤生物學行為的異質性，影像學如果僅僅停留在與血管接觸“180°”解剖學標志和形態學層面判斷PC是否可切，會導致“部分患者R1/2切除，無法從手術中獲益”這樣一個尷尬的局面(圖4)。目前迫切需要一種更符合腫瘤生物學行為的影像學指標和系統，能夠更加精準地評估手術的可切除性。

PC新輔助治療的評價

手術技巧和材料的進步并沒有明顯改善PC患者的預后，于是PC的診療模式也在慢慢發生改變。首先是從“surgery first”向多學科綜合治療協作組(multidisciplinary team，MDT)模式轉變；其次，相關研究發現即使無轉移的PC也是一種系統性疾病，手術時機的選擇也與預后相關。當直接手術不能讓無轉移性PC患者獲益時，術前新輔助治療逐漸得到重視[34]。美國臨床腫瘤協會(ASCO)指南認為NCCN指南中“可能切除”的定義，在不同的醫療中心受臨床醫生手術水平及其他主觀因素影響較大，于是依據腫瘤生物學行為將PC劃分為3類，分別為潛在可治愈PC、局部進展期不可切除PC以及轉移性PC[35-37]。ASCO指南中的“潛在可治愈PC”對應于NCCN指南中的可切除和可能切除兩類PC[38,39]。

諸多研究表明，對于BRPC和LAPC，術前行新輔助治療后再手術較直接手術的R0切除率明顯提高，前者的術后生存期明顯延長(5個月)[40]，表明新輔助治療療效顯著，并被提倡和推廣。2018年NCCN指南更新后明確指出：BRPC患者優先進行手術，但對于高危因素(較高水平的血清CA 19-9，較大的胰腺原發腫瘤，廣泛的淋巴結轉移，嚴重消瘦和極度疼痛等)患者，先行新輔助治療后再行手術治療[39]。

新輔助治療的優勢在于：消除可能存在的循環腫瘤細胞和微轉移灶，降低術后腫瘤快速進展的風險，提高手術價值；使局部腫瘤縮小，降低臨床分期，提高R0切除率；篩選出惡性程度高、疾病進展迅速、預后差的患者，免受外科手術創傷[41,42]。

PC新輔助治療的療效評價和手術時機選擇一直以來是研究的熱點之一。新輔助治療周期過短擔心治療不足，而過長的治療周期又容易誘導腫瘤耐藥和疾病進展延誤手術時機。回顧文獻，目前對新輔助治療評價的轉歸指標主要有五大類：①CA19-9水平；②RECIST1.1實體腫瘤評價原則和影像T分期預測；③病理T分期；④腫瘤切緣；⑤腫瘤化療后的降期分級(tumor regression grading，TRG)。①為實驗室評價指標，②為影像學評價指標，③～⑤均為術后病理評價指標。Cassinotto等[43]對47例PC患者新輔助治療前后的CT圖像進行分析，結果表明腫瘤治療后CA 19-9水平、腫瘤最大徑變化、腫瘤最大和最小徑之和及治療前后腫瘤與SMV/PV接觸角度的改變，均與腫瘤術后T分期和切緣高度相關。應用于PC新輔助治療評價最廣泛的MRI技術是擴散加權成像(Diffusion weighted imaging，DWI)，治療前腫瘤ADC基線值越低，對化療的療效越差，低ADC值預示著腫瘤惡性程度高和進展[44,45]。也有CT和MRI灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI)應用于新輔助治療療效評價的相關報道，研究結果表明治療前后腫瘤內較多的灌注參數(blood flow,wash-in slope,wash-out slope)變化與治療后療效具有顯著相關性[46,47]。PET/CT的相關研究表明新輔助治療前后腫瘤SUV值的降低與療效顯著相關[48-50]。

影像學是新輔助治療前后療效評價最主要的方法，主要評價指標為腫瘤的最大徑變化(圖5)。功能成像(如DWI、PWI、PET/CT)的指標參數為PC新輔助治療療效評價帶來更多有價值的信息。從已有的文獻看，與新輔助治療相關的影像評估研究很少，納入研究患者樣本量小，且均為回顧性研究。結合我院的PC新輔助治療隨訪，有的PC病灶縮小明顯，再手術甚至找不到腫瘤細胞，有的PC病灶控制無效甚至進展，療效差異很大。因此，如果能對PC患者的影像信息進一步挖掘，再結合臨床、檢驗及活檢標本信息，分層PC患者，建立腫瘤新輔助療效評價的預測模型，無疑將大大推進中晚期PC治療的進步。

綜上所述，PC早期檢出難，影像與病理T分期不完全契合，影像、術中和病理學評估淋巴結三者的脫節，微小轉移灶難發現，可切除評價僅以解剖學標志的局限性、預測新輔助治療療效的分層模型缺失等，這些都是影像、臨床和研究亟待解決的問題。雖然有影像組學和人工智能運用于胰腺疾病方面的研究[51-53]，但相關研究數量甚少且深度有限。未來，影像學醫生能否借助大數據挖掘和人工智能等手段，從單純的形態學過渡到腫瘤生物學，從影像學表征精準反映腫瘤病理學，也許是突破胰腺癌診治模式、明顯改進療效的模式。