和血生絡方聯合早期康復訓練對缺血性腦卒中偏癱患者肢體功能的影響及機制探討*

河北醫科大學第二醫院

倪廣曉 韓 娟 王亞利△ 孫偉力 周宏斌 王 璞 (石家莊 050000)

提要 目的：研究和血生絡方聯合早期康復訓練對缺血性腦卒中偏癱患者肢體功能的影響。方法：選取缺血性腦卒中偏癱患者98例，采用隨機數字表法將所有患者分為對照組 (49例)及治療組 (49例)。2組均給予早期康復訓練及其相應常規治療，治療組增加和血生絡方口服，2組患者均連續治療6周。所有患者均在治療前及治療后，采用酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)測定外周血血管內皮生長因子(VEGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、基質細胞衍生因子-1α(SDF-1α)的含量，采用流式細胞儀測定外周血骨髓內皮祖細胞(EPCs)相對數量。應用Fugl-Meyer運動功能量表(FMA)、Berg平衡量表(BBS)和改良的Barthel指數(MBI)分別評估2組患者的運動功能和日常生活活動能力，并記錄不良反應及再次腦卒中發病情況。結果：與治療前比較，2組治療后的FMA、BBS、MBI評分均出現顯著升高；治療后各時間點比較，治療組均優于對照組(P<0.05)，2組安全性評價差異無顯著性(P>0.05)。治療后，2組VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs水平均出現顯著升高，且治療組高于對照組(P<0.05)。結論：和血生絡方聯合早期康復訓練能夠顯著改善缺血性腦卒中偏癱患者肢體運動功能，明顯提高其生活質量并具有良好的安全性，其機制可能與和血生絡方聯合早期康復訓練能夠促進外周血VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs表達有關。

缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，約占全部腦卒中的85%，具有高致死率、高復發率及高致殘率等特點。[1-2]根據流行病學的調查，只有1%～2%缺血性腦卒中患者能夠在超早期(發病6～8 h內)實現腦缺血再灌注并從中受益，[1,3]因此，超早期后是一個更廣闊的治療空間。中醫在治療缺血性腦卒中方面有獨特優勢，中醫學對缺血性腦卒中的認識最早見于《黃帝內經》。該病屬于中醫學“中風”范疇，后世醫家也有諸多論述。筆者在長期臨床觀察中發現，缺血性腦卒中的基本病機為瘀血阻絡、腦脈失養。筆者參考清代醫家王清任的“益氣活血”理論，并結合臨證經驗，在其“益氣活血”理論基礎上，著重養血活血輔以益氣提出“和血生絡”法。依據“和血生絡”法，從古方人參養榮湯化裁出和血生絡方。課題組前期研究發現:和血生絡方可改善局灶性腦缺血大鼠神經功能，減輕腦水腫，對腦缺血再灌注具有保護作用。[4]本研究通過隨機對照臨床試驗觀察和血生絡方對缺血性腦卒中偏癱患者下肢功能恢復和生活質量的影響。并檢測外周血血管內皮生長因子(VEGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、基質細胞衍生因子-1α(SDF-1α)的含量及外周血骨髓內皮祖細胞(EPCs)的相對數量，探討其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月至2017年12月在我院神經內科住院的缺血性腦卒中偏癱患者98例，采用隨機數字表法將所有患者分為對照組(49例)和治療組(49例)，2組患者的例數、性別、平均年齡、病灶位置及合并癥等一般資料經統計學分析，差異均無顯著性(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。研究過程中無病例脫落，均配合完成研究。本研究經河北醫科大學第二醫院倫理審查委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

組別性別/ 例男女平均年齡/歲發病時間/h病灶位置左側右側合并疾病糖尿病高血壓高血脂癥治療組262369.63±6.5519.63±3.05301913268對照組282168.82±6.7518.72±2.75321712246

1.2 納入標準 ⑴西醫診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》[5]中對腦梗死診斷標準，且患者均通過CT或者磁共振成像(MRI)證實為首次發病；⑵既往肢體活動正常，入院存在不同程度的偏癱，肌力0～IV級；⑶中醫診斷符合《中風病診斷與療效評定標準(試行)》[6]中的瘀血阻絡型：多見半身不遂，感覺減退或消失，并伴有頭暈目眩，不語或言語蹇澀，舌質黯淡且苔白微膩、脈沉細；⑷生命體征穩定，無嚴重意識障礙，能配合康復訓練者；⑸患者均為石家莊市區常住居民并且自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ⑴格拉斯科昏迷量表(GCS)評分<10分者；⑵入組前2個月曾接受過其他臨床藥物試驗者；⑶存在腦腫瘤以及代謝障礙疾病者；⑷合并嚴重心肺、腎功能不全或者其他中樞系統疾病者；⑸伴有嚴重認知功能障礙者；⑹患有精神疾病者。

1.4 方法 2組患者均予以抗血小板聚集、改善腦循環、降脂固斑、控制血壓及營養神經藥物等常規治療。患者在入院治療48 h后開始進行康復訓練。具體如下：2組每天接受常規物理治療1.5 h與作業治療4 h，每周5 d，共6周。物理治療包括平衡功能訓練、核心穩定性訓練，步行能力訓練、單車訓練及理療等。作業治療包括康復治療師指導下的小組式作業治療1 h，由康復治療師按照腦卒中患者偏癱側肢體Brunnstrom分期水平設定，內容包括基礎練習與任務導向性活動，如上肢功能4級患者接受完全分離運動訓練，包括肩、肘、腕的主動運動及手指的抓握和放松練習，如拼接積木、擰螺母、抹桌子等活動；日常生活活動能力(ADL)訓練2 h，在病房內按照作息時間使用患手參與執行ADL，包括翻身、起床，穿衣、進食、洗漱、整理床鋪等；自我管理活動1 h，患者在治療時間外使用患肢完成康復治療師設定的活動任務1 h。在治療過程中鼓勵患者參與訓練的主觀能動性，使患者積極配合康復訓練。在對照組基礎上，治療組加用和血生絡方 (黃芪30 g,人參10 g,天麻、川芎各15 g,當歸30 g,丹參、紅景天各10 g，白芍15 g，熟地黃30 g，黃芩10 g)口服，上藥水煎服，每日1劑，分早晚溫服。連續用藥6周。

1.5 療效評價

1.5.1 運動功能：采用Fugl-Meyer運動功能評定量表(FMA)對患者偏癱側肢體運動功能進行評定，FMA上肢部分包括33項，上肢運動總積分66分；下肢部分包括17項，下肢運動總積分34分。每個項目分別有3個評分標準(0分,不能完成指定動作；1分,能部分完成指定動作；2分,能充分完成指定動作)，得分越高功能水平越好。

1.5.2 平衡功能：采用Berg平衡量表(BBS)對患者的平衡功能進行評定，該量表共有16項，每項分為5級，對應0、1、2、3、4分，滿分為56分，得分越高則平衡功能越好。

1.5.3 改良Barthel 指數評分：于治療前后采用改良Barthel 指數(MBI)評分評定2 組患者日常生活活動能力(ADL)。MBI 評分共10個維度，總分100分，分數越高，日常生活活動能力越強。

1.5.4 再次腦卒中發生率：記錄2組患者在治療期間的再次腦卒中發生情況，計算2組患者的再次腦卒中發生率。

1.6 血液學指標檢測 2組患者在治療前及治療后抽取晨空腹外周靜脈血5 mL于乙二胺四乙酸抗凝管中在2 h內送檢，以1 000 r/min的轉速離心5 min，棄上清后加入100 μL磷酸鹽緩沖液，采用流式細胞儀測定CD34+ KDR+占單個核細胞的百分比，并胞作為EPCs的標志；同上時間抽取晨起空腹外周靜脈血5 mL于抗凝管中在2 h內送檢，以轉速為每分鐘3 500轉離心15 min，用移液管吸取上層血漿，置于-80℃冰箱內凍存。采取酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)測定外周血VEGF、BDNF、SDF-1α含量，試劑盒均由上海恒遠生物科技有限公司提供。

2 結果

2.1 2組治療前后各時間點FMA 、BBS、MBI評分比較 治療前，2組患者的FMA 、BBS、MBI評分比較，差異無顯著性(P>0.05)；治療后2組FMA 、BBS、MBI評分均較組內治療前顯著改善(P<0.05)，且治療組患者的FMA評分、BBS評分以及MBI評分與對照組治療后比較，差異均有顯著性 (P<0.05)，詳見表2。

組別 例數時間FMABBSMBI 治療組 49治療前25.36±5.2844.70±1.3040.21±8.33治療后51.21±7.35*△49.20±1.80*△60.01±10.37*△對照組 49治療前25.69±5.2345.20±1.2040.87±8.27治療后41.58±6.46*46.80±1.40*54.62±9.25*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05。

2.2 安全性評價 2組患者在治療期間無1例出現再次腦卒中，治療組有4位患者出現肝功能異常，谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)升高，均未超出正常值的2倍，不影響治療，給予口服谷胱甘肽片后正常，2位患者出現一過性胃腸道不適1次，自行緩解。對照組有2位患者出現肝功能異常，ALT和AST升高，均未超出正常值的2倍，給予口服谷胱甘肽片后正常，3位患者出現短暫發熱，物理降溫后緩解。治療組和對照組的不良反應發生率比較，差異無顯著性(P>0.05)，詳見表3。

2.3 2組治療前后的外周血VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs水平比較 治療前2組VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs水平比較差異無顯著性(均P>0.05)；治療后2組VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs水平均出現顯著升高，且治療組高于對照組(P<0.05)，詳見表4。

表3 2組患者不良反應發生率 例(%)

注：與對照組比較，P>0.05。

3 討論

近年來，日益進步的診療方法降低了的腦卒中的致死率，但是一項國內的臨床流行病學調查表明超過95%患者都錯過了溶栓和血管內介入治療的時間窗，所以臨床工作者更關注促進永久性腦卒中后的功能恢復。[1]由于腦卒中患者多由生活完全自理狀態突然發展至肢體功能障礙，患者所承受較大的心理壓力與情感沖擊，康復治療的早期介入十分必要，既能改善功能又能避免臥床并發癥的出現。[7-9]有研究顯示，在腦卒中72 h內即開始進行康復治療，能夠顯著改善腦卒中患者的肢體功能，并且減少并發癥。[10-12]

組別 例數時間VEGF/(ng·L-1)BDNF/(μg·L-1)SDF-1α/(pg·mL-1)EPCs/%治療組 49治療前295.49±13.274.92±0.50 1 105.84±82.420.51±0.09治療后385.31±21.06*△6.68±0.75*△ 1 821.91±103.25*△ 1.49±0.27*△對照組 49治療前296.43±12.264.97±0.57 1 118.95±83.310.49±0.10治療后308.69±16.42*5.28±0.64*1 334.07±90.22*0.79±0.14*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05。

缺血性腦卒中患者的康復及二級預防是一個長期的過程，應用中醫藥干預已經成為社區診療中的有效手段。[13]中醫學認為，缺血性腦卒中屬“中風”后“痿痹”范疇，對本病的病機闡述也隨時代變遷而發生變化，漢代醫圣張仲景的中風理論重在外感“虛邪賊風”，繼承了《黃帝內經》中“內虛邪中”的外風致病理論。隋唐時代醫學家巢元方認為中風發病的主要原因是“體偏受風，風客于半身也”，孫思邈的《千金方·諸雜風狀》記載：“風邪入深，寒熱相搏則肉枯，邪客半身入深，真氣去則偏枯”。可見在唐代以前對中風病機的認識主要為“內傷正虛”。到了宋金元時期，諸多醫家主張“內風”致病，劉河間主內火生風、朱丹溪主痰生風、李東垣主氣生風。到了明清時期，主張中風病的病機為“內傷積損，頹敗而然”。

本研究的和血生絡方組方借鑒王清任的益氣活血理論并與臨證經驗相結合，依據《素問·調經論》“病在脈，調之血；病在血，調之絡”以及《靈樞·本臟》中“血和則經脈流行”，認為缺血性腦卒中的病機為氣血失和、腦脈失養，中風日久，則氣血虧虛。治療以養血活血為主，輔以益氣生血行血，使新血及新絡生而瘀血去，血行有度，氣行有道。筆者從人參養榮湯化裁出和血生絡方，方中黃芪補中益氣，人參大補元氣、天麻益氣助陽,三者共奏益氣培元之功。川芎善行頭目，行血中之氣使補而不滯；當歸、丹參、紅景天養血活血，聯合益氣藥物，平衡氣血運行。佐以白芍、當歸以益陰和營，熟地黃補腎益腦髓使生化有源，黃芩預防瘀而化熱。全方立意于養血活血，益氣而生血行血，“生”“通”并用，促進腦中脈絡再通及新生。

腦缺血、缺氧可誘導VEGF及受體表達，并激活血管保護及新生機制。大量實驗研究顯示VEGF是特異性作用于血管內皮細胞的血管生成因子，能夠促血管內皮細胞分裂和增殖，從而促進血管側支循環的建立。[14-15]臨床研究發現急性期腦梗死患者血漿中VEGF含量較健康對照組顯著增高。BDNF是神經營養因子家族成員之一，在中樞神經系統中，BDNF發揮生物學效能依賴于TrkB受體，BDNF是腦缺血后發揮腦保護和促進神經再生作用的重要因子。在BDNF敲除小鼠中，神經干細胞在海馬回中的增殖顯著低于正常小鼠。[16]EPCs作為血管損傷區唯一的自體修復干細胞，可促進受損血管內膜的再內皮化，維持內皮穩態，同時還能通過參與減輕炎癥反應、保護血腦屏障等多向的腦保護機制，促進腦梗死患者神經功能的恢復。已有多項臨床研究表明外周血EPCs數量越低提示患者神經功能缺損癥狀越重。[17]SDF-1α是CXC趨化因子家族的成員之一，在肌體組織缺血缺氧時，其可與EPCs的表面的CXCR4受體特異性結合，促進內皮祖細胞從骨髓動員到外周血進而歸巢至腦缺血區，從而形成新生血管，促進腦功能重塑。[18]本研究結果顯示，治療后2組VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs水平均出現顯著升高，且治療組高于對照組。這與課題組的前期動物實驗研究中顯示的和血生絡方治療腦缺學再灌注損傷大鼠的機制相似。[4]基礎研究和臨床研究的結論提示和血生絡方治療可對腦缺血區神經血管單元起到多向保護作用，并參與側支循環的建立和神經重塑，加快神經元修復程序的激活，這可能是該方法治療腦梗死偏癱的機制之一。

在本研究中，治療后2組患者的FMA、BBS、MBI評分均較治療前顯著改善，并且治療組各項評分均優于對照組。在治療的安全性方面，治療組與對照組比較差異無顯著性，表明和血生絡方治療過程中并未增加治療風險及并發癥。提示和血生絡方聯合早期康復訓練治療缺血性腦卒中臨床療效顯著，能夠有效改善患者肢體運 動功能和平衡功能，顯著提升患者日常生活活動能力，安全性與常規治療相當。

本研究不足之處，本研究樣本量較小，沒有納入認知功能障礙患者，可能會影響到結論的準確性，因此今后需進一步擴大樣本量，開展和血生絡方改善缺血性腦卒中后認知功能障礙的研究。